公元1644年，李自成攻占大明京师。但是，李自成只做了四十二天的皇帝，就被吴三桂打开山海关，联合八旗军南下夹击大顺军。李自成的大顺军，不愧是乌合之众，在山海关败了一阵，京师再败，逃出京师败退陕西、河南。多尔衮与多铎、吴三桂等大军马不停蹄，人不睡觉，连夜追击李自成的大军。
李自成兵败如山倒，一败涂地，最后退到湖北被地方地主武装给杀死。这个时候，清兵南下势如破竹，先是围困扬州，最后史可法兵败被俘。攻打扬州的时候，由于守城将士顽强抵挡。破城以后，多铎为了泄愤，居然在扬州大开杀戒，史称“扬州十日”。多铎的部下李成栋在攻打嘉定的时候，为了泄愤，三次下令大开杀戒，史称“嘉定三屠”。
清兵南下，遭到了原来明朝势力的抵抗。尤其是郑成功父子，后来郑芝龙投降了清廷，多铎让郑芝龙去京师向顺治谢恩。郑芝龙北上竟然一去不返，被扣留下来，在郑成功北伐的时候，又将郑芝龙杀害。
郑成功与父亲郑芝龙诀别，带领郑家军一部分主力继续在东南沿海抗清。郑成功先后占据了厦门、金门等地作为根据地，郑成功待人温和，爱护部下，深得部下拥戴。郑成功原名是郑森，拥戴隆武帝朱聿键，被朱聿键封为国姓爷，赐名成功，希望郑森可以收复台湾和驱逐清兵。
顺治十四年到顺治十六年，郑成功先后三次出兵北伐金陵。史书称为郑成功北伐金陵。郑成功三次北伐的前两次都是半途而废，无功而返。只有第三次北伐曾打得清廷震动，郑家军包围了金陵一个月，顺治皇帝都吓坏了。顺治曾惶恐不安地说：郑成功一旦攻占金陵，将朝野震动，到时候长城以南的汉人必将响应郑成功，朕将死无葬身之地，不如暂时退回关外盛京避一避风头。
这些话被孝庄太后听到了，对顺治感到跟愤慨，责备顺治胆子小，还不如多尔衮勇猛。顺治皇帝的自尊受到了打击，于是重振旗鼓下令各地八旗军迅速南下，支援金陵。
顺治十六年五月，郑成功从厦门率领二十万大军北上，史称郑成功第三次北伐。此次北伐郑成功兵分两路，一路郑成功亲自挂帅从海上进攻，战船三千余艘十余万人，一路由郑泰率领从浙江沿海北上，也是十余万人。同事，郑成功还与浙江的张煌言共同出兵。郑成功亲自率领水师击败了舟山的清军水师，击沉五百余艘战舰，清军水师全军覆没。
张煌言原本也是浙江等地抗清的中坚力量，这时与郑成功在浙江会师。所向披靡，许多城池纷纷投降。后来，包围了金陵城。金陵城守城清军只有三万人，郑成功与张煌言三十多万人马围攻金陵。这个时候，清军凭借金陵城的坚固和大炮顽强抵抗。
郑成功与张煌言发动猛烈攻击，打得金陵城摇摇欲坠。这个时候，守城清军大将派人给郑成功请求投降，让郑成功暂缓攻城他们打算献城投降。还派来了郑成功的昔日同窗好友，没有令郑成功想到的是他的这位昔日同窗已经是投降了清廷的汉奸，这次前来是缓兵之计。
于是，郑成功暂停了攻城的步伐，等待城中守军投降，在金陵城外与将士们喝酒。过了半个月，金陵城的守军还没有开城投降。郑成功与张煌言突然发觉上当了。这时准备发动对金陵的攻击。没有想到的是，这个时候顺治派来的援军已经来到了。金陵守军趁机打开城门夹击南明军队。
郑家军与张煌言的军队惨败，其中郑家军死伤了三万多人、张煌言部死伤一万多人。形势十分不利，于是张煌言带领部下迅速撤退。郑成功也让停泊在长江的郑家水师把战舰开来，郑家军全部逃回战舰上顺着长江东下，扬帆出海退回厦门。清兵一路追击，追了十余里就不敢追了。郑成功第三次北伐就这样因为犯下兵家之大忌，孙子兵法云：兵贵神速。郑成功行动迟缓，导致清军反扑失败了。