中葡两国早在中国明朝时期已有往来。1553年，葡萄牙人以“借地晾晒水浸货物”为借口，行贿明朝地方官吏，被允许在澳门居住。
新中国初期，即申明香港、澳门是中国领土，主张在条件成熟时解决这一历史遗留问题。毛泽东提出对香港、澳门实行“长期打算，充分利用”的方针。这意味着，短期内中葡两国不会因澳门问题“交锋”。
然而事情发展并不如人所愿。中葡两国曾分别在1950年代、1960年代在澳门两次“开战”，引发两国关系和周边局势高度紧张。
1950年代初期，葡萄牙在澳门驻军约1500多人，以雇佣的黑人士兵为主。当时在澳门关闸，中葡双方都有士兵把守。驻守在此的解放军隶属于华南军区司令员叶剑英的部队。
1952年7月25日，中葡两国在此发生武装冲突，关闸事件爆发。
关于冲突爆发的原因，说法不一。
葡方认为，自己一名黑人士兵小便时遭解放军队嘲笑，双发发生口角，引发枪战。
中方则称，葡军一名非洲裔士兵，不顾警告，越过双方警戒线，将放置在中间的“木马”向前推移引发争端。
当日晚间，冲突进一步升级。葡军向中方开炮，解放军开炮还击。7月26日，澳葡政府实施宵禁。当时，正值朝鲜战争，中国与西方国家处于敌对状态。葡萄牙很容易得到美、英等国的支持，美国正前往台湾演习的军舰，折回香港并围堵珠江口中国海军的护卫艇，企图扩大事态。葡军由此更加有恃无恐，打断中国国旗旗杆，中国升旗手遭炮击身亡。
直到8月2日，中方宣布封锁关闸通道，澳门物价暴涨。澳葡政府无法控制。遂决定谈判解决问题。
中方也不希望事态扩大，叶剑英将情况上报，毛泽东作出批示：“大国从严，小国从宽，葡国是小国，可以宽大处理”。
叶剑英据此只要求澳葡政府正式道歉和作象征性的赔偿。8月23日，澳葡政府代表由澳门商会正副会长陪同，与中方谈判。双方经过15轮较量，最终签署协议。
葡方满足中方提出的正式道歉和给予赔偿等要求，保证不再在中立区挑衅。中方则恢复了前山拱北与澳门的陆地交通，中葡之间因持续近一周的炮战引发的紧张关系结束。
这次冲突，导致澳门居民生活品紧张，谣言满天飞。民众的强大压力，让葡萄牙当局感到其在澳门的统治根基不稳，成为促其采取和平手段解决冲突的一大因素。
与关闸事件相比，1966年爆发的一二·三事件被视为葡萄牙在澳门大权旁落的标志。
1966年11月，澳门一些工人多次向当局申请扩建校舍被拒，于是先行搭棚动工，又被警察阻止。双方爆发冲突，一名记者现场被捕。由此引发民众抗议，并于当年12月3日，在总督府门前演变为大规模骚动。一些左派人士高唱红歌，朗读毛泽东语录，推翻警车。警察动武后，更多的人参与到抗议示威队伍。事后，据官方统计，共有8人被打死，212人受伤，62人被逮捕。
广东外事部门和澳门亲中的社团联合向澳门总督施压，要求认罪道歉。澳门总督在给葡萄牙政府的一份电报中提到：“已经有一万个红卫兵集结在澳门附近，而陆军总司令通知，有持械的解放军集结在关闸附近。海军方面则通知，有4艘中国军舰进入了澳门水域。”
澳门总督被迫每天派出代表与广东外事部门谈判。1967年1月，澳葡政府发出公告，禁止在澳门进行“与中华人民共和国敌对的活动，禁止悬挂被视为敌对中华人民共和国的外国旗帜、徽章、标志等。”台湾在澳门设置或支持的机构和团体被查封，国民党在澳势力被全面清除。
从此，新中国在澳门影响力迅速扩大，当时甚至有香港人嘲笑澳门为“半个解放区”。 澳门居民也希望藉“回归”来改变糟糕的治安状况。
1975年，新成立的葡萄牙政府主动向中国提出归还澳门。