在西班牙国王菲利普二世的命令下，这支舰队打算横扫不列颠群岛周围的海域，并允许帕尔玛公爵率领一支军队横渡英吉利海峡入侵英格兰。这一努力旨在征服英格兰，结束英格兰对荷兰抵抗西班牙统治的支持，并扭转英格兰的新教改革。1588年5月28日，舰队由麦地那塞多尼亚公爵指挥。几个月前，资深指挥官德巴赞去世后，海军新手塞多尼亚被派往舰队。由于舰队的规模，最后一艘船直到5月30日才出港。
当无敌舰队启航时，英国舰队聚集在普利茅斯等待西班牙人的消息。7月19日，在英吉利海峡的西面入口处，人们看到了西班牙舰队在蜥蜴的前面。在出海时，英国舰队跟随西班牙舰队，而在逆风处保留气象计。沿着英吉利海峡，麦地那塞多尼亚让无敌舰队形成一个紧凑的、新月形的队形，这样两艘船就可以互相防御。在接下来的一个星期里，这两支舰队在埃迪斯通和波特兰附近打了两场小规模的战斗。在这场战斗中，英国人探索了无敌舰队的长处和短处，但未能打破它的阵型。
在怀特岛附近，英国人对无敌舰队发起了全面进攻，弗朗西斯·德雷克爵士率领着最大的攻击舰队。虽然英国人取得了初步的成功，但麦地那·塞多尼亚能够加强舰队中处于危险中的部分，而无敌舰队也能够保持队形。虽然攻击未能驱散无敌舰队，但它阻止了麦地那塞多尼亚利用怀特岛作为锚地，并迫使西班牙人在没有任何帕尔玛准备就绪的消息下继续沿英吉利海峡航行。7月27日，无敌舰队停泊在加莱，并试图与附近敦刻尔克的帕尔马部队取得联系。在7月28日的午夜，英国人点燃了八艘消防船，并让他们顺风前往无敌舰队。
由于害怕消防船会点燃无敌舰队的船只，许多西班牙船长切断了他们的锚索，然后分散开来。虽然只有一艘西班牙船被烧毁，但英国人已经实现了他们的目标，摧毁麦地那塞多尼亚的舰队。在救火船攻击后，麦地那塞多尼亚试图在砾石海岸附近改造无敌舰队，因为西南风阻止了加莱的回归。随着无敌舰队的集结，麦地那塞多尼亚从帕尔玛那里得到消息，说他的部队还需要6天才能到达海岸，以便穿越边境到达英格兰。8月8日，当西班牙人在砾石路上抛锚停泊时，英国人大批返回。
英国人驾驶体积更小、速度更快、机动性更强的船只时，利用气象计和远程射击技术打击西班牙人。这种方法对英语有利，因为西班牙人更喜欢的战术是一边进攻一边进攻。西班牙人由于缺乏射击训练和正确的枪支弹药而进一步受阻。在格里夫林的战斗中，有11艘西班牙船只被击沉或严重受损，而英国船只基本上毫发无损。8月9日，当他的舰队遭到破坏，风向又转向南方时，麦地那·塞多尼亚放弃了入侵计划，为西班牙指明了方向。他带领无敌舰队向北，打算绕着不列颠群岛转一圈，然后穿过大西洋返回家乡。
英国人在返回家园之前一直向北追赶无敌舰队，直到福斯湾。当无敌舰队到达爱尔兰纬度时，遭遇了一场大飓风。在风浪的冲击下，至少有24艘船只被赶到爱尔兰海岸，许多幸存者在那里被伊丽莎白的军队杀害。这场被称为新教之风的风暴被认为是上帝支持宗教改革的标志，许多纪念章上都刻着他和风一起吹来的铭文，这些铭文四处散落。在接下来的几周里，麦地那塞多尼亚号上有67艘船只误入港口，许多船只因船员饥饿而严重受损。
在战役中，西班牙损失了大约50艘船和超过5000人，尽管大多数被击沉的船只是商船而不是西班牙海军的船只。英国人大约有50-100人死亡，400人受伤。长期以来，无敌舰队被认为是英格兰最伟大的胜利之一，它的失败暂时结束了入侵的威胁，并帮助英国宗教改革，并允许伊丽莎白继续支持荷兰人对抗西班牙人的斗争。英西战争一直持续到1603年，西班牙人总体上超过了英国人，但再也没有试图入侵英格兰。