在清朝的八大总督中，因为吴三桂，云贵总督是个非常特殊的存在。吴三桂降清后，顺治八年，1651年，清廷调吴三桂进入四川平定反清势力。六年后，1657年，由于南明永历帝朱由榔还活着，清廷封吴三桂为平西大将军，南下云南剿灭永历帝。1659年，云南被吴三桂拿下后，清廷非常大方的把云南“送给”吴三桂，虽然只是临时性的。
吴三桂以为清廷把云南作为自己降清立功的酬劳，自然也就笑纳了。吴三桂剿灭永历帝非常卖力，1661年杀死了永历帝。
清廷把吴三桂的平西王爵位晋升为亲王级，并默认吴三桂守云南兼管贵州。虽然在清史上，第一任云贵总督是与吴三桂同样降清的洪承畴，时间是顺治十年(1653年)，当了5年。洪承畴管的不仅是云贵，还包括湖广和两广共六省。但事实上的首任云贵总督，是吴三桂，毕竟兵权还掌握在吴三桂手上。还有一说，认为云贵总督设立的时间，是顺治十六年(1659年)。
吴三桂没有长远眼光，“兔死狗烹”的道理他竟然不懂。杀死了永历帝，清廷没有敌人，还能再重用自己吗?果然，永历帝刚死，清廷就撤掉了他的平西大将军职务，理由是没有军务，你还当哪门子平西大将军?
吴三桂是想世守云贵的，类似明太祖朱元璋把云南送给沐英家族世代管理。可朱元璋和沐英是有感情的，而吴三桂和清廷纯粹是互相利用。
进入康熙朝，辅政四大臣为了削弱吴三桂的实力，就以康熙名义撤销了云贵总督。云南和贵州各设总督，对吴三桂分而破之。
更让吴三桂不能容忍的是，清廷命令云南和贵州的总督听命于朝廷，不要听吴三桂的。清廷还承认吴三桂的王爵，但地方的治理权，你是没份了。
吴三桂当然不会坐以待毙，由于他掌握云贵兵权，云贵的总督还要听他的。清廷把云南和贵州又合二为一，重设云贵总督。吴三桂认为绝不能让朝廷派来的云贵总督驻在昆明监视自己，就逼着朝廷，让重设的云贵总督迁到较远的贵阳府。
云贵总督不驻在昆明，就不能制约吴三桂。办法也是有的，那就是再单设云南总督。云南省会在昆明，云贵总督可以驻贵阳，但云南总督总没有理由去贵阳吧。这么一来，吴三桂傻眼了，此事件发生的时间是康熙十二年(1673年)。
清廷把吴三桂逼到没退路，吴三桂一咬，发动三藩之乱。但清廷统治已经稳固，吴三桂以卵击石，很快就失败了，成了历史上臭名昭著的反面人物。
吴三桂起兵后，已任云贵总督的鄂善无法赴任，云贵总督一直空缺。直到1679年，康熙帝才任命周有德为云贵总督。吴三桂在云南经营多年，云贵总督再驻贵阳就不太合适了，1683年迁回昆明。昆明成为全国四个总督与巡抚同驻一城的省会之一，另三个是：闽浙总督与福建巡抚同驻福州，两广总督与广东巡抚同驻广州，湖广总督与湖北巡抚同驻武昌(武汉)。
康熙帝此举是有深意的。云南距离北京实在太远，难以直接控制。万一总督不听话，是件非常麻烦的事。让云贵总督和云南巡抚同驻昆明，让他们互相合作、稳定云南局面的同时，互相监视和牵制。巡抚手上也有调动绿营兵的权力，有了兵权，总督就不敢轻举妄动。
雍正帝要在云贵地区改土归流，事涉朝廷大局。雍正帝想出一个妙招：让云贵总督杨名时代管云南巡抚的职能，而让鄂尔泰出任云南巡抚，却代管云贵总督的职能。真正有实权的还是鄂尔泰，杨名时只是挂名总督而已。雍正帝这么做，一是想限制汉臣杨名时的清流名声，二是让满臣鄂尔泰放手改土归流。差使办砸了，黑锅让杨名时来背。
鄂尔泰以巡抚代理总督的时间并不长，雍正四年(1726年)十月，鄂尔泰就转正为总督了。另外，雍正帝还让鄂尔泰兼管广西，方便广西的改土归流 。实际上，云贵总督成了云贵桂三省的总督。
雍正十二年(1734年)，鄂尔泰离任，广西不再隶属云贵总督管辖。
有一种说法：云贵地处相对偏远，经济不是很发达，所以清朝八大总督中，云贵总督“地位最低”。总督“地位低”，不代表云贵不重要。恰相反，鉴于吴三桂起兵的教训，清廷非常重视云贵。很多名臣都当过云贵总督，除了以上提到的，还有雍正朝的高其倬，乾隆朝的尹继善、张广泗、阿桂、李侍尧、大名鼎鼎的福康安，道光朝的长龄、邓廷桢、李星沅、林则徐，咸丰朝的张亮基，同治朝的劳崇光。最后一任云贵总督李经羲名气不大，但他有个世人皆知的二大爷——李鸿章。