揭示瘟疫病原
根据其发病突然，具有流行性的特点，指出这是由于天地间存在着—种异气，又称作厉气、疫疠之气所致。他认为，虽然《伤寒论》中提出时行之气有传染之说，但据实际情况，有时行之气末必有疫，故而时行之说不可使人信服。人之是否得疫病，是由于厉气所致。厉气是杂气中之一，每年都存在。疫气的存在盛衰多少，与地区、四时与岁运有关。感受疫疠之气之后，可使老少俱病。这就从病因学方面将温疫与一般外感病区别开来，并与伤寒病加以区分。吴氏突破了六气致病的传统观点，提出了新的传染病病原观点。这些，已被现代医学、微生物学所证实，这是吴氏对温病学的一大贡献。
总结瘟疫侵犯
总结瘟疫侵犯途径、传染方式和流行特点，温疫邪气侵犯人体的途径不同，当是从口鼻而入，其侵犯部位既不在表，也不在里，而是由口鼻侵入，停留在半表半里之间，此处称为膜原。这里的膜原，是说明温疫之邪在人体之内，外可连于表，内可入于里的特点。指出温疫之病所以用治外感病的方法治疗不得痊愈，就是因为此病邪的部位不同于一般外感病的在表或在里，而是在于半表半里的膜原，这个部位是一般药物所不能到达的。由于其既连表又连里，邪气盛时则可出表或入里，这时才可根据邪气溃散的趋势，因势利导予以治疗。吴氏将温疫病的传变从表里两大方面进行总结，归纳出九种传变方式，称为“九传”。即但表不里、表而再表，但里不表、里而再里、表里分传、表里分传再分传、表胜于里、里胜于表、先表后里、先里后表等。
探寻治疗药物
创立了达原饮一方以治疗温疫。达到使邪气尽快从膜原溃散，以利于表里分消的目的。方中槟榔能消能磨，为疏利气机之品，可以除伏邪，又可治岭南瘴气;厚朴亦属疏利气机之品，可以破戾气之所结;草果辛烈气雄，可以辛散以除伏邪蟠踞。三味药物相合协力，以使气机疏利，直达巢穴，促使邪气溃散，速离膜原。方中又用知母以滋阴，盖温疫之邪性属温热，易伤津液之故。热伤营血，故加芍药以和血，再加黄芩以清燥热之余，用甘草以调和诸药。药虽七味，却能调畅气机，透达膜原，故为治疗温疫之邪的主方。由于温疫之邪从膜原既可入里，又可出表，故而经常兼见表里症状，吴氏又创立三消饮，以治疗温疫之邪出入表里，表证、里证、半表半里之证兼见者。三消饮即达原饮再加大黄、羌活、葛根、柴胡、生姜、大枣而成。
若温疫之邪已经散漫则又要根据邪气所在部位予以不同治疗。若见脉长而洪散，大汗大渴，周身发热，则说明邪气已离膜原，而里热散漫，其病机已与伤寒病阳明气分证一致，故仍可用白虎汤辛凉解散。若邪气透于胸膈，而见满闷心烦喜呕，欲吐不吐，虽吐而不得大吐，腹中不满，欲饮不能饮，欲食不能食，说明膜原之邪已外溃于胸膈，邪气在上，可选用瓜蒂散涌吐疫邪。若温疫之邪入于里，见有可下之证，就可以使用下法。吴氏十分重视下法的应用，并认为下法的应用范围很广。吴氏指出，若舌苔由白转黄、黑苔、或舌芒刺、舌裂、舌短、舌硬、舌卷、舌砂苔、唇燥裂、唇焦、唇口起皮、鼻孔如烟煤、口臭、口燥渴、目赤、咽干、呼吸气如喷火、小便红赤或涓滴作痛、大便极臭、扬手掷足、脉沉而数、潮热、善太息、心下满、心下高起如块等四十症，均属可下之证。由于温疫之邪由口鼻而入，先入其里。若里气结滞，使气机闭塞不通，则膜原之邪不能透达，表气亦不能解，故而攻里尤重于解表。
创立温疫学说
创立了温疫学说,领先西方世界200年。形成了一个比较系统的温病辨证论治纲领，提出了一系列新的学术见解，充实了祖国医学温热病学的内容。他的邪气侵犯途径对叶天士的温热学说有一定的启示。其学术思想使温疫学说独立成体系，对祖国医学的贡献是应当充分肯定的。