汉光武帝建武元年(公元25年)九月，赤眉军进入长安。更始皇帝刘玄单人独骑逃出长安，他的那些将相大都向赤眉军投降。十月，刘玄向赤眉军投降，把皇帝的玺绶交给了赤眉军立的十五岁的小皇帝刘盆子。
占领长安的赤眉军，达到了起义的全盛时期。同时，赤眉军内部的矛盾也充分暴露出来。年终祭祀的那天，“赤眉设乐大会，酒未行，群臣更相辩斗;而兵众遂各逾宫，斩关入，掠酒肉，互相杀伤。”在此之前，赤眉军就抢掠剽夺，致使“百姓不知所归”。刘秀派邓禹领兵向西，关中的百姓“皆望风相携负以迎军，降者日以千数，众号百万。”邓禹认为赤眉军军势正盛，就先攻占了长安北面的上郡、北地、安定三郡。
经过了年终祭祀那天的混乱场面，刘盆子的哥哥刘恭觉得赤眉军必败无疑，就教给刘盆子“辞让之言”，不让他再当皇帝。刘盆子在新年的时候，表示自己不愿再当皇帝，“涕泣唏嘘”。以樊崇为首的赤眉军首领纷纷表示：“臣无状，负陛下，请自今已后，不敢复放纵!”长安城里安生了二十多天后，赤眉军“复出，大掠如故”。
经过赤眉军的掠夺，长安城中没有粮食了。于是赤眉军带着金银财宝继续向西行进，纵火焚烧了长安的宫室。在西进的路上，被隗嚣的军队打败，又遇到大雪，许多士兵冻死。赤眉军无奈之下，开始向东撤退，路过西汉皇陵的时候，“发掘诸陵，取其宝货”，“污辱吕后尸”。
这个时候刘秀已经看出天下的形势：面对关中地区已经残破的局势，赤眉军不得不东归。他一方面派冯异去替换邓禹，告诫冯异一定要维持好军纪，以赢得关中地区的民心;一方面给邓禹下诏说：“慎毋与穷寇争锋。赤眉无谷，自当来东。吾以饱待饥，以逸待劳，折棰笞之，非诸将忧也。无得复妄进兵。”刘秀则在潼关以东摆开大军，等着赤眉军。
建武三年(公元27年)春，冯异率军与赤眉军大战。战前，冯异先派了一部分人化装成赤眉军的样子，埋伏起来。双方大战一天后，冯异提前安排的“伏兵卒起，衣服相乱，赤眉不复识别，众遂惊溃”。冯异率军追击，“大破之于崤底(今河南洛宁县)，降男女八万人。”赤眉军的主力基本被消灭。
赤眉军余部向东走到宜阳(今河南宜阳县)的时候，遇到了刘秀亲自率领的大军。赤眉军派出刘恭向刘秀请求投降。刘恭问投降之后“陛下何以待之?”刘秀说：“待汝以不死耳。”于是，以刘盆子为皇帝的赤眉军向刘秀建立的东汉政权投降，刘秀从刘盆子那里得到了皇帝的玺绶。至此，赤眉起义彻底失败。
赤眉军的首领樊崇，投降后被允许和妻子在洛阳居住，后来因谋反被杀(不知是真的谋反，还是刘秀终究对他不放心，借口其谋反而杀之)。刘盆子一开始被封为赵王郎中，后来因病失明，刘秀又“赐荥阳均输官地，以为列肆，使食其税终身。”