玄烨是一个很勤政的帝王，他亲政后，日理万机，其中首要的则是解决三藩。三藩，是指明朝降将吴三桂、尚可喜、耿仲明三人，他们在明末清初先后降清，为清朝入关定都北京立下了汗马功劳，分别被清朝封为平西王、平南王和靖南王，并分别拥有云南、广东、福建三个省区。机会终于来了，康熙十二年春，平南王尚可喜以“年老多病”为由上书，请求回辽东老家养老，早已有撤藩之心的玄烨遂命令撤掉尚藩，将其全部士兵撤回原籍。
消息传出，平西王吴三桂和已承袭靖南王封号的耿精忠(耿仲明之孙)都惊恐不安，他们也上书假意要求撤藩，来试探朝廷的动向。此时的玄烨内心是非常坚决的，他召集众臣再三议论撤藩之事，其中大部分人持反对意见，只有兵部尚书明珠、户部尚书米思翰、刑部尚书莫洛等少数人坚决主张撤藩。玄烨最后裁决：“从其所请，将三藩全部迁到山海关以外。”理由是：三藩王手中都握有重兵，已经形成了尾大不掉之势，吴三桂等人怀有野心，蓄谋已久，如果不及早除掉三藩，势必养痈成患，危害天下。于是，玄烨派侍郎折尔肯和学士傅迈礼赴云南、户部尚书梁清标赴广东、吏部传郎陈一炳赴福建，催促办理撤藩之事。
没有把年轻的帝王放在眼中的吴三桂接到撤藩令之后，气急败坏。他原以为玄烨接到撤藩的上疏，一定会对他劝慰挽留，世守云南，哪里想得到会弄巧成拙、弄假成真，使自己骑虎难下，他是看轻了年轻的玄烨。吴三桂事明叛明，降清后又心怀异志，镇守云南后，不断扩充势力，是三藩中力量最为强大的一个。如今玄烨决意撤藩，吴三桂则自恃势力强大，决定起兵谋反。康熙十二年冬天，吴三桂起兵造反，自封为“天下都招讨兵马大元帅”，举起“兴明讨虏”的旗帜，公开叛乱。
随即杀害了坚决执行撤藩令的巡抚朱国治、又将反对叛乱的官员全部投进监狱。吴三桂公开叛乱后，他分布在各地的党羽纷纷响应，其他两藩也步其后尘策兵谋反。各地的告急文书频频传至京城，举朝震惊。有的大臣公开提出要追究撤藩之人;有的鼓吹用招抚妥协的办法，反对出兵讨叛;更有不少汉官偷偷地把家眷迁回原籍，连西藏的达赖喇嘛也修书玄烨，建议“裂土罢兵”，真可谓形势严峻，时局艰难。年方二十岁的玄烨临危不惧，严厉驳斥了各种护藩论调，同时指出：“三藩势焰日炽，撤亦反，不撤亦反，因此决不仿效汉景帝诛晁错以平七国之乱的做法。”随后，玄烨下达了武装平叛的命令。刚开始平叛的时候，玄烨把吴三桂作为重点打击的对象，他认为：吴三桂是三藩祸首，灭掉吴，其他叛军则会不打自散。
他命勒尔锦由南进剿叛军，严防叛军东犯湖广;命瓦尔洛进驻四川，断绝叛军入川之路;命经略莫洛兵驻西安阻止叛军进兵。但八旗兵的不堪任使和满洲统帅的怯儒畏战，致使叛军进驻四川、拥有陕西、危及湖广。面メ对此情此景，玄烨及时调整部署，大胆破格提拔了一批汉将，利用绿营兵为主力，剿灭三藩叛军。其中最成功的便是起用河西三将军张勇、赵良栋、王进宝，这也使康熙朝是整个清王朝中名将最多的时期。结果，清军于康熙十五年收复陕西全境。在这同时，康亲王杰书消灭了江西、浙江境内的吴军，迫使耿精忠投降。清军乘胜进军，又于康熈十七年(1678)收复了测阳、平江。这个时候，曾经嚣张一日时的吴三桂见大势已去，急急忙忙地演出了一幕登基的丑剧。
康熙十七年即1678年三月二十八日，吴三挂在衡阳以匆匆修建的几间草舍作为皇宫举行登基大典，改国号为周，年号为昭武。正值此时，风雨大作，草舍大殿被刮得东摇西晃，恰似这刚刚建立的吴氏周朝。此时，清军攻势更加锐不可当，年已六十七岁的吴三桂惶惶不可终日，患中风噎嗝症而死，仅仅做道了不到五个月的“皇帝”。吴三桂死后，其孙吴世璠继承皇位，继续进行抵抗。这时候的玄烨又表现出了难得的清醒。为了瓦解叛军，玄烨下令对参与叛乱的协从者宽大处理，如能及早反正，不只将功折罪，还可论功行赏。这样来，叛军的上气就更加低落了。只有少数顽固分子还主张向北进攻，与清军决死战。吴世璠只得率领残兵败将退守云贵，做最后的垂死挣扎，但已成强弩方之末了。
康熙十九年，玄烨下令清军分兵三路进军云南，向叛军发起总攻。第一路大军由章泰率领进军贵阳，吴世璠被迫逃往昆明，清军乘胜收复了贵州全境境。第二路大军由赖培率领从广西进兵云南，同第一路大军会合后，分兵攻打昆明，此时的昆明已处在风雨飘摇之中，但吴世璠仍拼死顽抗，他修书一封要求四川援军和达赖喇嘛的人前来解围。殊不知求援信被刚刚收复了四川的第三路大军的首领赵良栋截获。接着，三路大军齐集昆明城下，猛攻昆明。食尽授绝的南门守敌首先向清军投降，清军攻入城内，吴世璠被迫服毒自杀。康熙二十年，历时八年、祸及大半个中国的三藩之乱终于平定了。