事情还得从贞观十七年说起，李世民的长子、太子李承乾密谋造反，结果事情败露，被废为庶人。在选择新的太子人选时，李世民最初钟意魏王李泰。原来李世民与长孙皇后生了三个儿子，分别是长子李承乾、第四子李泰，以及第九子李治。李泰很有才学，深得李世民的喜爱，“魏王泰宠冠诸王”。
按理说李泰、李治都是长孙无忌的外甥，谁当太子对他而言都一样。但是长孙无忌却坚决反对李泰做太子，坚持主张立晋王李治，“长孙无忌固请立晋王治”。最终在长孙无忌以及其他朝臣的坚持下，唐太宗立晋王李治为皇太子。那么长孙无忌为什么这样做呢?其实他本人是有私心的。
魏王李泰本来就得到唐太宗的喜爱，如果立他的话，长孙无忌不仅没法居功，而且不能在新君即位后掌握朝政;而拥立晋王李治则不同，李治原本没机会做太子，是长孙无忌拥戴才上位的，自然对舅舅感恩戴德。此外长孙无忌认为，李治生性软弱，将来自己还能做辅政大臣，执掌朝纲。
到了贞观二十二年，当时已经是司徒、赵国公的长孙无忌又被任命为检校中书令，“知尚书门下二省事”。唐朝实行的是三省六部制，而长孙无忌一人执掌三省，是唐朝历史上唯一一人。第二年，李世民病重，任命长孙无忌、褚遂良作为辅政大臣。李世民死后，李治抱着长孙无忌的脖子痛哭不止，长孙无忌一语定乾坤，将自己的外甥李治推上皇位。
李治做了皇帝，长孙无忌成为辅政，表面上两人的关系非常和谐，“无忌与褚遂良同心辅政，上亦尊礼二人，恭己以听之，故永徽之政，百姓阜安，有贞观之遗风”。但实际上，唐高宗李治对舅父长孙无忌的专权非常不满。长孙无忌掌握权力后，对政敌进行打击，利用房遗爱谋反案，将吴王李恪、江夏王李道宗害死。
永徽二年，唐高宗李治对朝廷各衙门的工作非常不满，对长孙无忌说：“闻所在官司,行事犹互观颜面,多不尽公。”没想到长孙无忌不仅没谢罪，还直接顶撞皇帝：“此岂敢言无，然肆情曲法，实亦不敢。至于小小收取人情，恐陛下尚不能免。”唐高宗李治想要乾纲独断，但他必须将自己的舅舅长孙无忌除掉!
最终双方在废立皇后这件事上，发生不可调和的矛盾。显庆四年，许敬宗上奏称“监察御史李巢与无忌交通谋反”。但此时李治的表现却很反常，他竟然没有亲自调查这件事，“帝竟不亲问无忌谋反所由，惟听敬宗诬构之说”，直接将长孙无忌免去官职，流放到黔州。之后朝廷又派人到黔州，逼迫长孙无忌自缢。凌烟阁第一功臣的人生就这样谢幕了。