隆庆六年(1572年)春，明穆宗驾崩于紫禁城乾清宫中，太子朱翊钧即位，改年号万历，是为明神宗，由此开始了他对中国长达四十八年的统治。神宗初立王氏为皇后，但王氏仅育有一女，后因屡次流产而未能产下子嗣。中宫无子也让万历皇帝苦恼不已，万历九年(1581年)，神宗在其生母李太后的慈宁宫中私幸宫女王氏，后来王氏有孕，产下了神宗的长子朱常洛(即后来的明光宗)，但神宗对这个儿子却并不喜爱。而此时美人郑氏被选入宫中为嫔，郑氏入宫后很快得到神宗的宠爱并从此宠冠后宫，万历十四年(1586年)正月，郑氏为神宗生下皇子朱常洵(即福王)，神宗大喜之下册封郑氏为皇贵妃并统摄六宫事宜。
而当上皇贵妃的郑氏此时最想要的就是让神宗立自己的儿子为太子，她不能容忍一个宫女所生之子日后成为大明的天子。神宗虽然非常喜爱朱常洵，但大明祖制立嫡以长(中宫无子则只能立长子为太子)，他知道一旦立朱常洵为太子，势必引发朝臣的激烈反对。果然不久后就有流言从宫中传出：“说神宗与郑贵妃曾到大高玄殿祷神盟誓，相约立朱常洵为太子，并且将密誓御书封缄在玉匣内，由郑贵妃保管。”此言一出，举国大哗，朝廷之中议论纷纷，由此也引发了历时十多年的“国本之争”(明神宗册立太子的问题)。
万历十四年(1586年)冬，“国本之争”以内阁首辅申时行上疏请立长子朱常洛为太子而拉开序幕。申时行上书后，朝中大小官员纷纷上疏请立长子朱常洛为太子，面对群臣的进言，神宗使用了拖延战术，他对群臣说皇长子年龄尚小，等过几年再说。然而从神宗对两位皇子生母的态度中朝臣们纷纷怀疑皇帝想要废长立幼(朱常洛生母仅被册封为妃，而朱常洵生母却是皇贵妃)。他们绝不愿因对此事让步而被记入史册，让后世觉得朝中无忠君爱国之人。紧接着户科给事中姜应麟、吏部员外郎沈璟等人纷纷殊请册立长子朱常洛为太子，神宗对此的回应是将二人贬斥边远之地。接着又有南北两京数十人上疏申求，明神宗对此虽置之不理，我行我素。
此后朝中大臣们仍然要求册立皇长子朱常洛为太子，并于万历十八年(1590年)集体要求册立，三百多名大小官员杜门请辞，向神宗施加压力。神宗大怒之下将上疏的一百多名官员或罢职、或廷杖、或流放，礼部尚书洪乃春被廷杖后愤郁而死，首辅申时行辞官。这以后廷杖几乎成了万历皇帝对付那些对他和郑贵妃之间的关系敢于置喙的大臣们最主要的手段，但这样的手段却挡不住大明的官员们，他们依然前赴后继，不顾生死向皇帝上疏早立东宫。
就这样这场万历年间最激烈复杂的皇储争议政治事件，在历时十五年的时间，四位首辅辞官以归，上百名六部官员及六科给事中、御史等被廷杖、罢职及流放后，神宗皇帝终于在万历二十九年(1601年)让步，立虚龄已二十的皇长子朱常洛为太子，朱常洵为福王。但皇太子的地位却并不稳固，一直到万历四十二年(1614年)梃击案发生之后，在大学士叶向高、礼部右侍郎孙慎行等众多朝臣的压力下，福王终于之封国，皇太子的地位才算稳固，这场国本之争才真正的宣告结束。