赤壁之战奠定了汉末天下三分的局面，此战之后，曹操再无力染指南方地区，开始专心经营北方割据势力，刘备则借此趁机具有荆州，并因此而全取荆益，鼎足而立。此战既然影响如此巨大，为何实力雄厚的曹操还会输得如此惨重呢?关于曹操军事上的失败史学家们已经罗列了许多原因，并从中找到了导致战争失败的根本原因。
首先便是曹操的性格，虽然在实力弱小的时候，他擅于审时度势，但是官渡之战，一举拿下天下十三州中的六州，这令他信心暴增，认为自身已经足够强大，不再需要尊重任何对手。从而内心里就开始藐视对手，手下文臣武将没有把孙刘大军放在眼里，以至于没有对刘备和孙权的部队进行仔细侦查，反而，因蒋干盗书，将真正忠心于自己的张允、蔡瑁之人横死。而且在手下谋士谏言黄盖乃诈降的情况下，仍坚信黄盖“苦肉计”是真性情。特别是对于庞统所献连环计，未加考量，便予以使用，实在是无比失策。这三件事是火烧赤壁的直接原因，曹操并没有识破孙刘联军的这三次计谋，从而为赤壁之战的失败埋下伏笔。
其次是曹操军队的士兵，以骑兵、步兵为主，不习水战，且成员组成复杂。其中，既有袁绍部队的投降军，也有自己的原从部队，还有平定徐州时候投降的部队以及平定荆州时收服的投降部队，更有曹操早期壮大势力所收编的青州黄巾军。这些士兵没有一个统一正规的管理秩序，自然不能万众一心的作战。
还有一点极为重要，也是在诸多史书中不被重视的一点，那就是曹军中出现了极易感染及传染病然而这不被重视的疾病。这为曹操的失败带来了致命的打击。据《三国志》中记载，曹操部队到达南方后由于水土不服，不久就出现了恶心呕吐、吐血、发烧等病理现象，但是这并没有引起曹操过多的重视。他仍坚持与孙刘联军作战。
《三国志·周瑜传》载：“初一交战，公军败退”，孙刘联军既得地利，又得人和。所以在双方第一次交手时，即将曹军击溃。此时曹军士兵已无力再进行作战，于是只好战略性撤退到长江沿岸，据此可以得出，疫病已经是曹军初战不利的主要原因。据《三国志·武帝纪》载：“赤壁与备战，不利”，于此，可以推知，曹操在参与赤壁之战的过程中从一开始就未占得先机，这是骁勇善战、军队人数众多的曹军不可能出现的现象，唯一能够解释这一原因的便是许多士兵不是死于战争，而是死于疾病这样的情况以至于无法让曹军发挥出他的正常水平。自然也就无法在，战争中取得胜利。
所以说，这就足以证明这次战役失败的根本原因，在于曹军染病，那么感染的是什么疾病呢?综合各种正史、野史，最终，现代历史学家得出了一个最可能的病症即血吸虫病。一是因为这种病极易在冬春之际发作，赤壁之战即是发生在冬季。二是多发病于长江沿岸，而这场战役的主阵地，即是这种疾病的高发地。再结合当时的医疗条件，患上这种疾病，即意味着无法治愈，这令气势如虹的曹军彻底溃败。
以至于曹操在战后给孙权的复信中，直接点出赤壁战败非周瑜火烧之攻，只是让他白占了一虚名，是疫情令自己溃败。由此可见，血吸虫病确实是曹操赤壁战败的核心因素。