对于明朝的灭亡，很多人都认为是明朝军队无法对抗后金和流寇，导致最后败亡。其实以明朝当时的国力，这两方还是可以应对的。当时明朝不只有这两方敌对势力，还有第三条战线，这条战线牵制和分散了明朝军队的主力军，这一方是持续了长达二十多年的西南土司叛乱。这条战线对明朝最后的灭亡命运和之后西南各族的影响可谓巨大且深远。明朝对于云南、贵州和四川三省的少数民族一直是采取以夷制夷的策略，即世袭土官的制度，让当地少数民族首领担任当地长官，负责管辖当地。
朝廷不做干涉该地的长官选拔，只负责税收和边防等事宜。当时西南地区有不少的行政单位，很多地方还有武装力量，这种特别的地方自治模式也就是土司制度。土司官员们在这三个省经营了很长时间，他们的势力可谓根深蒂固。所以有些土司就觉得天高皇帝远，在当地横征暴敛，作威作福，还对抗明朝廷。明朝时西南地区经常发生或大或小的叛乱，其中最有名的是万历年间爆发的杨应龙叛乱，明朝军队花费了一万兵力，和他们激战一年才平定此次叛乱。之后明朝廷在当地推行改土归流的政策，因为受到的阻力不小，进展很慢。
西南地区依然半土半流，万历后期明朝廷腐败现象频发，后金势力崛起，明朝廷为了筹集军饷选择大增赋税，土司官员趁机横征暴敛，百姓民不聊生，苦不堪言。四川永宁慰使奢崇明趁机起兵反明。明朝廷好不容易派兵平定了奢崇明叛乱，贵州宣慰同知安邦彦又发动了叛乱。安邦彦家族可谓是西南地区自古就有的家族势力了。安邦彦叛军很快占领了贵州的大部分地区，还打败过贵州总兵带领的主力军，围攻贵阳，威胁湖广等地。明朝扫平奢氏后集中了七个省的兵马围剿安邦彦。因为贵州地形复杂，几年里，双方都拉锯作战，不分输赢。
直到崇祯元年，曾经平定奢崇明叛乱的朱燮元担任兵部尚书后，朱燮元带领西南军务采取步步蚕食的策略才最终在崇祯2年8月，斩杀了安邦彦和依附于安邦彦的奢崇明。在第二年春天，明朝军队彻底扫平了叛军的余力。但是这场战争历经了8年，明军用了10多万兵马，耗费了几百万两白银才平定了此次叛乱，可谓元气大伤。这个时候，李自成等农民起义军也崛起。之后明朝经历了沙普之乱这最后一击，明朝灭亡。
之后李自成的大西军从四川南下，剿灭了最后一支明朝叛匪。至此经历了20多年的明朝末年的西南叛乱才正式被平定，明朝已经灭亡。就是西南的多次叛乱拖垮了明朝，这些叛乱和明朝末年农民起义、后金一起埋葬了明朝。之后清朝吸取明朝的这次灭亡教训，在云南、贵州和四川等地力行改土归流，还专门设置了云贵总督，加强了对西南边疆的管理，改变了从秦汉到明朝的西南半自治状态，维护了国家的统一。