周瑜与孙策本有昆仲之交， 后来两人又在历阳相遇。此时孙策正往江东， 继父之志， 以图大业， 故一见周瑜便情不自禁地说:“吾得公瑾， 大事谐矣!”周瑜也倾心表白:“某愿施犬马之力， 共图大事。”一对特殊的君臣关系由此建立。
可惜孙策寿短， 年仅26岁竟夭折。临终嘱其弟孙权曰:“倘内事不决， 可问张昭;外事不决， 可问周瑜。——恨周瑜不在此， 不得面嘱之也!”又特意唤妻乔夫人曰:“吾与汝不幸中途相分， 汝须孝养尊姑。早晚汝妹入见， 可嘱转致周郎， 尽力辅佐吾弟， 休负我平时相知之雅。”可见信任之深， 依托之切。
孙权比其兄更善举贤纳士， 恰如孙策临终取印绶与他时所概括的那样:“若举江东之众， 决机于两阵之间， 与天下争衡， 卿不如我:举贤任能， 使各尽力以保江东， 我不如卿。”听说周瑜自巴丘提兵回吴奔丧， 孙权即喜曰:“公瑾已回， 吾无忧矣。”渴望之情溢于言表。吴太夫人以孙策遣嘱告诉周瑜时， 周瑜顿首回答:“愿以肝脑涂地， 报知己之恩。” “夫人有为于天下者， 必下有人而上有君。”正是孙吴君臣间生死不渝的鱼水关系， 才使孙吴事业在相当长一段时间里立于不败之地。
周瑜与张昭同为孙策的顾命大臣， 孙策嘱孙权内事不决问张昭， 外事不决问周瑜。其实小说告诉我们， 无论内事外事， 只要张昭与周瑜的见解发生分歧时， 孙权多采纳周瑜的意见， 使周瑜的才智得到淋漓尽致的发挥。
如建安七年， 曹操破袁术后， 命孙权遣子入朝随驾为质。孙权犹豫不决， 召周瑜、张昭等面议。张昭唯恐曹操兴兵南下， 主张送子入朝。周瑜则以卓越的胆识说:“将军承父兄遗业， 兼六郡之众， 兵精粮足， 将士用命， 有何逼迫而欲送质于朝?质一入， 不得不与曹氏连和;彼有命召， 不得不往;如此， 则见制于人也。不如易遣， 徐观其变， 别以良策御之。”吴太夫人当即肯定:“公瑾之言是也。” 孙权遂谢使者， 拒绝遣子。显示了在强敌面前毫不屈服的英雄气魄， 也为孙吴独据江东奠定了基础。
又如孙权母亲吴太夫人寿终不久， 孙权商议欲伐黄祖。张昭说:“居丧未及期年， 不可动兵。”周瑜针锋相对地指出:“报仇雪恨， 何待期年?” (加之黄祖部将甘宁来降， 孙权遂命周瑜为大都督， 总水陆军兵， 征讨黄祖。结果黄祖兵败将亡， 自己也中箭身亡。再如建安十三年秋， 曹操乘统一北方之威， 率师南下， 意欲扫平江南。孙权内部以张昭为首的文臣主力降议， 武将则多数主战， 议论纷纷不一。虽有“诸葛亮舌战群儒， 鲁子敬力排众议”， 但孙权仍然举棋不定， “寝食俱废”。此时吴国太曰:“伯符临终有言:‘内事不决问张昭， 外事不决问周瑜。’今何不请公瑾问之?”孙权如醉方醒， 似梦初觉， 即遣使往鄱阳请周瑜议事。结果周瑜不请先到， 首先驳斥张昭等主降为迂儒之论， 然后替孙权精辟分析曹操南下犯兵家之四忌， 并自请精兵破敌， 说得孙权矍然振奋， 斩案决计!即封周瑜为大都督， 率众破曹。
一场由周瑜指挥的赤壁一战， 击败曹操80万大军， 使能征善战的曹操无力再下江南。这就使孙权的势力得以巩固和发展， 并终成帝业。赤壁之战中的周瑜为孙吴事业也为自己谱写了最辉煌灿烂的篇章。晋人习凿齿曾评说:“周瑜奇孙策于总角， 定人好恶于一面， 摧魏氏百胜之锋， 开孙氏偏王之业， 威震天下， 名驰四海。”这是颇中肯綮的。
另一方面， 由于孙氏兄弟广纳贤士， 周瑜识人荐贤， 雅量高致， 谦恭有方， 在东吴诸贤中起到了纽带作用， 产生了巨大合力。
周瑜知遇孙策时就说:“吾兄欲济大事， 亦知江东有二张乎?”于是推荐了张昭。孙权请问用策以守父兄之业时， 周瑜又说:“为今之计， 须求高明远见之人为辅， 然后江东可定也。” 随即推荐鲁肃， 鲁肃又荐诸葛瑾， 孙权皆委以重任。后来周瑜临终， 遗书孙权， 又荐鲁肃以自代。孙权不禁哭曰:“公瑾有王佐之才， 今忽短命而死， 孤何赖哉?既遗书特荐子敬， 孤敢不从之?” 即令鲁肃为都督， 总统兵马。可谓肝胆相照， 始终不渝。
宋人洪迈十分关注孙吴君臣合谐所产生的合力:“孙吴奄有江左， 亢衡中州， 固本于策、权之雄略;然一时英杰， 如周瑜、鲁肃、吕蒙、陆逊四人者， 真所谓社稷心膂， 与国为存亡之臣也。自古将帅， 未尝不矜能自贤， 疾胜己者， 此诸贤则不然。……四人相继， 居西边三四十年， 为威名将， 曹操、刘备、关羽皆为所挫， 吴更相汲引， 而孙权委心听之， 吴之所以为吴， 非偶然也。”可谓孙吴和谐的君臣关系与才智发挥的最好诠释。