秦始皇二十七年至三十七年的10年间，5次出巡，其主要目的有二：一是，加强对原六国故地的统治。二是不遗余力寻求长生不死药。在第五次巡行途中，始皇得病，不久身亡。关于始皇之死，司马迁在《史记》中没有记载得的是什么病，这似乎给人们留下这样一种感觉，始皇在巡行途中突然得病，十分严重，留下遗诏，死于沙丘平台。就这样不明不白地死去，实在有些扑朔迷离，令人费解，是否还有别的隐情?
家族疾病——秦国国尉：尉缭对始皇有一段精当的描述：“始皇为人，蜂准，长目、挚鸟膺，豺声，少恩而虎狼心。居约易出人下，得志亦轻食人”(蜂高鼻头，猛禽胸脯，豺狼声音，缺少仁爱，而有虎狼之心，穷困的时候容易礼下于人，得志的时候也能轻易吃人)，郭沫若先生认为：这些特征都是家族疾病，“豺声”是哮喘的一种症状，秦孝文王、秦庄襄王也有哮喘，这和家族遗传有关，始皇在巡游途中，环境、气候、饮食多变，所遇到的灰尘、花粉、冷空气，或所食的鱼、虾、蟹之类以，均可引起哮喘的发作，导致病情的恶化危及生命。
操劳过度——北大秦汉史教授岳庆平认为，嬴政22岁亲政，镇压侯嫪毐集团，罢免吕不韦的相权，发动对东方六国的统一战争，公元前221年终于统一中国，自号始皇帝，集政权、军权、司法权和财权于一身。这期间，是他最繁忙、最操劳的时期，秦始皇规定每天要批阅120斤，不完成定额，不能休息。他日夜操劳，不堪负重，随着年龄的逐渐老化，各种疾病袭击他的躯体。私生活上，秦始皇痴迷后宫佳丽，纵欲别馆粉黛，即使出巡在外，也有女子陪驾，数十年如一日，这是他致病折寿的重要原因之一。
赵高谋杀—— 还学者怀疑秦始皇之死，是赵高所杀。赵高祖上原是赵国王族，赵国被秦灭后，赵氏宗迁到咸阳，赵高的父亲被判处宫刑，其母沦为官奴婢，与他人“野合”，生下赵高及兄弟数人，由于赵高通晓法律，得到秦始皇赏识，侍奉公子胡亥，教他断案。秦始皇沙丘驾崩，以他为主谋，以胡亥为旗号，以李斯为帮凶，毁掉了秦始皇留给长子扶苏的遗诏，立胡亥为二世皇帝。同时矫诏逼死扶苏，谋杀蒙毅、蒙恬，秦始皇十几个公子和十个公主，为了扫清障碍，赵高诬称李斯谋反，将其腰斩咸阳，又唆使他的女婿阎乐，其弟赵成逼死秦二世。这一连串的谋杀，让人们怀疑，秦始皇之死，是赵高所谋杀