张居正被抄家的主要因素在于万历皇帝，张居正死后，他的政敌对他的抹黑使得万历对张居正渐趋厌恶，而当厌恶到了一定程度时，量变成为质变，再加上所有人对张居正的指摘，万历也就顺手而为，将张居正抄家。
一等一的权臣
张居正是明代少有的政治家、权臣，他任首辅期间，天下无人知万历皇帝，那时的张居正一手遮天，皇帝都要靠边站。
作为一位改革者，他比王安石幸运了太多。朝堂上，他拥有无人能及的权力，各种政令都能推行;甚至太后及小皇帝都对他很信任，为他挡下了所有的暗箭。
劝上力守祖宗法度，上亦悉心听纳。十年海内肃清，四夷詟服，太仓粟可支数年，冏寺积金至四百余万。成君德，抑近幸，严考成，综名实，清邮传，核地亩，洵经济之才也。——《明神宗实录》
思虑再三，想要激流勇退
张居正作为一名政治家，自有其精明之处，他深知久居高位日后必遭皇帝忌惮，更何况万历已经大婚，具备了亲政的条件。
联想到历史上所有权臣的归宿，他不寒而栗，开始向皇帝“乞休”，
以皇上之明圣，令诸臣得佐下风，以致升平，保鸿业无难也。臣于是乃敢拜手稽首而归政焉。 ——《归政乞休书》
而万历却毫不犹豫的下旨挽留，张居正再次上书，万历没辙回后宫去问李太后，李太后是这样回答的“待辅尔到三十岁，那时再做商量”。并且万历下了手谕将太后的意思转告张居正，让他好好干。
但是这对于万历来说却不是一个好消息，因为“辅尔到三十岁”的另一层意思是只要张居正在一日，万历就没办法亲政，这对一个皇帝来说，绝对是不能允许的。
仇恨的种子就此种下。
张居正要求万历的自己却做不到
万历曾经穿着一件褪色的龙袍给张居正显示自己很节俭，不料却遭到了张居正的一通数落。张居正认为，龙袍容易褪色就少做几件，做件耐穿的。
居正性整洁，好鲜丽，日必易一衣，冰纨霞绮，尚方所不逮。——《张居正传》
自己要求皇帝节俭，自己却做不到。“己所不欲，勿施于人”，更何况这样的事情还有很多。张居正死后，他的政敌将这些披露给万历，万历很愤怒，觉得自己受到了欺骗，并将怒火发泄到了张居正及其家人身上，后果就是抄家。
张居正是真正的治世能臣，他当政期间，将大明王朝的发展轨迹重新拉回了正轨。黄仁宇曾经说过，
“张居正的不在人间，使我们这个庞大的帝国失去重心，步伐不稳，最终失足而坠入深渊”。
或许正是张居正太过于优秀，使得很多人对他不满，张居正在世时不敢发作，但张居正一死，所有诘难不期而至，也使得万历皇帝下了决心。