公元264年，吴景帝孙休去世，群臣尊孙休的朱皇后为太后。虽然孙休有儿子，但当时蜀汉刚灭亡，再加上交趾(郡治今越南北宁市)发生叛乱，东吴国内大为震惊，想立一个较年长的君主。左典军万彧以前担当乌程令的时候，与孙皓关系很好。便向丞相濮阳兴、左将军张布推荐孙皓，说孙皓才识明断，很有当年长沙桓王的风采。又更加好学，遵守法度，于是，濮阳兴和张布说服朱太后让孙皓继位。这一年，孙皓二十三岁。
据《江表传》记载，八月初三日，孙皓被拥立为帝，时年二十三岁，孙皓即位后，采取了一系列的举措来巩固自己的地位。一方面，他大行封赏，将迎立有功的丞相濮阳兴，加封侍中，兼领青州牧，左将军张布升为骠骑将军，加封侍中，又把吴国宿将施绩、丁奉升为左、右大司马，以拉拢臣子。另一方面，他发放粮食，救济穷人，从皇宫放出大量侍女让她们可以婚配，并放归宫中圈养的一些野兽，以一系列惠民政策来争取民心。当时人们都把他称为明主。
但一段时间后，治国有成、志得意满的孙皓便显露出鲁莽暴躁、骄傲自满、迷信以及好酒色的一面，他设立诸多酷刑。他曾杀死或流放多名重要宗室，如杀害孙奉，流放孙霸二子，诛杀孙奋及其五子，杀死异母弟孙谦、孙俊等。对大臣，他也常常施以重刑，仅丞相一级的官员为例：除张悌在亡国之际战死外，濮阳兴被流放处死，夷三族，万彧被谴自杀，全家遭流放;骠骑将军张布被诛灭三族，陆凯死后数年，全家被处以流放。此外，孙皓非常迷信，常凭借运历、望气、筮卜、谶语之类的原因来决定如迁都、用兵、皇后废立等重大事件，并因此一直坚信自己将统一天下。
由于孙皓不修德行，愧对原有的法度，居皇位多年，政治与教化凶狠暴躁，致使百姓长久困苦，致使最终一朝天命归于有道之人，社稷被倾覆，宗庙无主。大敌当前，仍然不听劝告，计谋不足，考虑事情也不周到，很多事被耽误。身边的小人，因此就变得酷虐，酷虐漫延，使忠顺之人被害，昏庸不能觉察。自走窄路，愧对祖先，大事难成，覆水难收。最终孙皓成为东吴的亡国之君，在位之间做了许多坏事，东吴最后只能选择投降。
孙皓和太子把泥巴涂了自己一头一脸，双手绑在背后，到洛阳的东门，跪求晋朝皇帝司马炎的召见。司马炎派出使者解开两人的绳索，亲自出大殿迎接，正式接受孙皓的投降。一套繁琐的仪式结束之后，孙皓登上大殿，拜见司马炎。司马炎指着大殿上的一个空位，说：“我设下这个座位等待你已经很久了。” 司马炎说这句话，自然是胜利者的骄傲。司马炎当然有资格骄傲。在其父司马昭的手上，已经平定的蜀汉，天下二分。而司马炎即位不久，就废掉魏国最后一个皇帝曹奂，登基开国，建立晋朝。而之后十来年，就一统天下。
司马炎的宠臣贾充讥讽孙皓，贾充说：“听说你在南方经常挖人眼珠，剥人的面皮，有没有这样的事情呢?”贾充的意思很明白，你孙皓就是一个亡国暴君，正因为你的残暴，才丢掉了江东大好河山，才会落到国破成囚的地步。可是，孙皓一句话铲回来，把贾充咽得半死。孙皓反讥道：“是啊，我是经常这么干。做人臣子的，却谋杀他的君王，对待那些对君王不忠的，就要用这种刑罚来对待。”贾充一听，羞愧难当。
，魏帝曹髦不满司马昭专权，率领几百太监、卫士，就想要去杀掉司马昭。贾充听闻，紧急调派成济率领军队前去阻挡，最后指使成济杀掉了皇帝曹髦。可以说，天下人都知道贾充谋杀君王这件事情。虽然贾充很有权势，但是在历史上，却注定要成为弑君的奸佞。
虽然孙皓颇为残暴，治国无方，但是其在投降后表现得不卑不亢，这和乐不思蜀的后主刘禅形成了鲜明对比，大殿之上敢于直面讽刺西晋权臣贾充成为其人生的唯一亮点，就是这个贾充和她的女儿贾南风，最后把西晋推向了深渊，使得中原华夏民族被屠戮殆尽。