明末清初，清朝的注意力一直集中在嘉峪关以东的中原汉族地区。后来，旧金山起义爆发了。清朝又花了八年时间平息叛乱。然而，在西北地区，一个强大的蒙古部落悄然崛起。那是准噶尔·汗·加尔丹。加尔丹是准噶尔领导人巴图尔·亨泰吉的第六个儿子。早年与达赖喇嘛在西藏学习佛教，并与桑杰嘉措交上了好朋友。当时，准噶尔部落名义上隶属于清朝。1671年，加尔丹被提升为准噶尔部落的首领。1672年，嘉丹到清政府要求照常派使者进贡，得到了清政府的批准。1678年，加尔丹统一了天山以北的草原地区，而率各部落都听从他的命令。在加尔丹的请求下，康熙授予他“博学图汉”的称号。此后，嘉丹东征哈密、吐鲁番，西进哈萨克部落。1682年，他率领一支大军摧毁了天山以南的叶尔羌汗国。1685年，他占领了安集延并向吉尔吉斯投降。
此时，清康熙对准噶尔的崛起十分警觉。他着手处理三件事：旧金山、台湾和沙皇俄国。最后，在1681年，旧金山的叛乱得到平息。1683年，康熙皇帝派遣施琅率领福建海军征服台湾。1685年，康熙皇帝派彭淳率领清军，1686年，双方同意和谈，并签署了《内布条约》。在条约中，康熙不仅将黑龙江省左岸和额尔古纳河左岸的大片土地划归中国，还要求俄罗斯不再支持准噶尔部。以在北京设立大使馆和在中国进行贸易为条件，双方签署了《内务条约》。
此时，1688年卡尔丹的天布珠格尔丹(Tianbuzhugerdan)出兵进攻喀尔喀蒙古。在击败卡尔卡首领图克汗后，他以追捕图克什图汗部落剩余成员为借口，进军内蒙古，威胁蒙古部落。此时，留守总部的侄子扎瓦·阿拉布坦趁机占领了准噶尔当地领土。加尔丹的后路被切断，无奈与清朝争夺水草丰沛的沙漠地区。为了保证首都的安全和边疆的稳定，康熙皇帝于1690年4月出兵内蒙古乌兰浩特地区。在第一次准噶尔军和清军的战斗中，清军被打败了。6月21日，嘉丹率军兵士直指距北京仅700里的乌兰布通，拒绝了清朝的和平提议。他对使者说：“皇帝在南方，我在北方。”。最后，乌兰布通爆发了一场大战。
在乌兰布通战役中，嘉丹把骆驼围成几英里，用箱子堆起来，被称为“骆驼城”。士兵们依靠盒子堆和火弓箭。清朝时，清朝国叔童国刚率左翼士兵绕行湖边，沿江冲锋。他们袭击了骆驼城，被准噶尔军队用俄罗斯步枪打死。弟弟童国伟从山腰冲进来，炮轰骆驼城。骆驼吓了一跳，准军事部队被打败了。加尔丹士兵跑到山顶上的营地，当晚逃走，并派人去讨论和平问题。福泉正处于谋划之中，让各行各业的主要部长“暂时停止追击”。加尔丹设法逃回科布多只有几千人。1691年，加尔丹突然遭到泽瓦亚拉布坦的袭击，损失惨重。后来，他和他和好了。1695年，经过几年的休养，加尔丹再次进入卡尔卡。1696年，康熙皇帝亲自率领军队在昭摩多取得了决定性的胜利。康熙率军一路向西北进发，加尔丹不顾一切，最后牺牲了。
作为伽丹的侄子，他于1699年首先征服了哈萨克，随后在西域建立了强大的统治力量。与此同时，1717年，他从和田派遣6000名士兵进藏，白天伏击，突袭拉萨汗。最后，拉萨被攻占，西藏被纳入自己的统治之下。西藏喇嘛在蒙古部落中拥有强大的号召力，康熙于是1718年，清廷自四川出兵，但是被大策凌敦多布击败。1720年，清廷再度发兵平叛，以恂勤王胤禵为抚远大将军统领各军，年羹尧为四川总督负责后勤保障，出兵三路。10月16日，大策凌敦多布兵败逃走，清军夺回了西藏。
乾隆十年(1745年)，准噶尔爆发瘟疫，噶尔丹策零病死，准噶尔部陷入了内乱， 原本附属于准噶尔的各部落纷纷投向清朝。1752年达瓦齐在阿睦尔撒纳的支持下继承汗位。不久达瓦齐与阿睦尔撒纳反目相攻。阿睦尔撒纳投奔清朝，并将准噶尔虚实悉数禀告清廷。乾隆皇帝认为攻灭准噶尔时机已到，谓之“天与人归，机不可失”，于乾隆二十年(1755年)春发兵出征准噶尔，其后清军进占伊犁。达瓦齐众叛亲离，准噶尔降臣阿玉锡带领清军二十五人夜袭达瓦齐大营，准军惊溃，数千人不战自降。达瓦齐仅带少数人仓皇南逃。六月，达瓦齐被清军抓获，准噶尔汗国灭亡。达瓦齐被送往热河朝觐乾隆皇帝，被封为“绰罗斯和硕亲王”，居于京师。
清军平定伊犁后，西征大军陆续撤回内地，仅留少量兵力驻防伊犁、乌鲁木齐等地。阿睦尔撒纳野心逐渐显露，最终发动反叛，而投降的各个准噶尔部落多有响应。 清军迅速回调部队，将准噶尔部依次平定，乾隆二十一年三月，阿睦尔撒纳被清军击败，同年冬，在俄国支持下阿睦尔撒纳称汗于塔城。次年阿睦尔撒纳再次为清军击败，走投无路下进入哈萨克汗国寻求庇护，后因为哈萨克汗归降于乾隆，再流亡俄国西伯利亚，被西伯利亚总督窝藏在一个酒厂中，不久中天花病死。乾隆的这一政策虽然短期内阻止了分裂势力，但是大量的穆斯林迅速填补了藏传佛教的地位，导致天山南北的佛教文化不到30年就消失无踪。在道光之后形成了非常麻烦的民族冲突问题。