1924年，毛人凤报考黄埔军校第一期时，因体质的问题没有被录取，第二年考入潮州分校黄埔军校第一期，毕业后转入上海复旦大学和上海沪江大学学习，在上海时，他劝在上海打流的戴笠去考黄埔军校。正是由于他的建议，才有戴笠日后的飞黄腾达。几年后他回到广州，考入黄埔军校第四期，并在中央军校高教班学习。早年从事军中幕僚和地方政府的秘书工作，并不引人注意。1934年被戴笠招入军统，从事情报工作，成为戴笠的心腹。第二年加入中华复兴社，在戴笠的委培下，一步步得到高升。
毛人凤爱赌博，尤其会打“沙蟹”(扑克牌的一种赌法)。他对打“沙蟹”的赢钱秘诀：忍、等、狠，很会运用，因此每赌必赢。过去许多曾在他家赌博的人见面时，总爱问上一句：“今天是当了宋子文，还是当了刘纪文？”这是因为宋子文和刘纪文与“送几文”、和“留几文”谐音，一般人便拿这两人的名字作为大输与少输的代义词。因为谁也没有打算去“赢几文”，能少输一点便不错了。毛人凤从打“沙蟹”中悟出“忍”、“等”、“狠”的道理，把它运用到了对人和做事上去。多年来，他一直本着这一“原则”，当机会没有到来的时候，要咬紧牙关忍耐，安心等待，一旦时转运来，便抓紧时机狠狠地搞一下。
毛人凤过去在军统局时期，最初是谈不上什么的，只是做一些普通的文秘工作，那是他的老本行。1940年戴笠将郑介民不愿意干的书记长取消后，改为代理主任秘书，戴笠为了扩张自己在军统的势力，排挤郑介民和唐纵，于是将代理主任秘书这一举足轻重的职务交给了毛人凤。从此，毛人凤便有了伸展的空间，暗中开始培植自己的势力。自戴笠死了以后，他一下子便大走红运，很快得到蒋介石的信任，由他继承了戴笠的衣钵。
他在军统局当代理主任秘书时期，是个有名的“笑面虎”，极少看到他板起面孔发脾气，见了任何人都是笑嘻嘻的。当戴笠责备他的时候，他能毫不勉强地忍受下去；即令遇到部下向他耍态度，发牢骚，他也同样能忍受得住。当时特别使许多特务喜欢和他交往的原因，是他经常代人受过而毫无怨言。戴笠的脾气非常暴烈，稍不如意就大发雷霆，常常为了一些小事动辄骂人打人关人。遇到这种情况，毛人凤总是向戴笠引咎自责，把错误由他承担下来。
有一次，戴笠和宪兵司令部为了交通检查问题，因配属在各地交通检查所的宪兵不听指挥而闹翻了脸。戴笠抢先向蒋介石报告，想借机会把宪兵抓过来，便把几年来军统在各地搜集到的宪兵的不法材料一古脑儿搬了出来，写成一两万字的长篇报告。担任抄写这份报告的文书科科员郭子良，因为抄到半夜还没抄好，身体实在支持不了，便去睡一下。戴笠一大早便亲自来拿，找不到郭子良，立即叫警卫从寝室床铺上把郭拖了起来。戴笠一问，报告还没抄好，气得拿起棍子要打郭。毛人凤连忙说：“是我要他去休息一下，上午一定抄出来。”戴笠一听便打不下去，转过来骂毛人凤糊涂，不知轻重缓急，误了他的大事。当戴笠一走，毛人凤马上对郭说：“你去睡觉，怎么不告诉我一声，几乎出大问题了！”郭子良感激涕零，向他表示谢意。
类似这样的事是很多的。毛人凤遇到这种情况，总是先由他承担下来，事后他总要找个机会，用直接或间接的方法，使对方了解是他帮忙，才使大事化小，小事化无。因此，不少人对他越来越表示好感。
他在很短的时间里，能在军统内部一场激烈的斗争中，胜过比他资格老得多的两个对手——郑介民和唐纵，掌握军统大权，这不是偶然的。他在军统中，内勤没有当过处长，外勤没有当过站长，也不是军统工作创始时“十人团”的成员，而是“半路出家”，一向搞秘书工作。他对军统业务没有多少亲身经历和经验，却能在几年功夫内担负起整个军统的领导工作，这是一件出人意外的事。
他在抗日战争开始以后，才调进军统局当秘书。他很快得到戴笠的信任。加上他本身也很勤劳、稳健，待人和蔼，没有表现出半点野心，更能任劳任怨，所以到了1941年前后，戴笠便准备培植他，作为内部的一个得力助手，给他以代理主任秘书名义，负责秘书室的工作。军统局的秘书室，在编制上和其他机关一样，是与各处室平行的。不过由于郑介民担任主任秘书，无形中成为内勤各处室的领导单位，各处室的文件都由它总其成。至于一般性问题，便可以由主任秘书批核，不必送给戴笠去看。1942年以后，军统组织扩大，秘书室的秘书也增加到10来个，并增设了副主任秘书，由张严佛(毅夫)担任这一职务。张为邓文仪特务系统的骨干分子，邓系特务合并到军统后，戴笠对张等原属于邓文仪的人，表面上没有什么分别，骨子里却很有分寸。所以张虽然当了副主任秘书，还得受代主任秘书的领导，许多重要问题也不让他过问。
主任秘书郑介民，每周照例去军统局一两个半天，只是戴笠不在重庆时，他才经常去局里办公。这主要是因为有关对八路军和新四军方面的情报，都要他去看看。因为他兼军令部第二厅副厅长(厅长杨宣诚，1944年后，郑介民才升任厅长)，对中共问题向以专家自命。有关这方面的情报，军令部二厅也同样要尽力搜集报告蒋介石。戴笠为了使两方面的情报出入不太大，以免在蒋介石面前出问题，所以要他去看看。这是因为有些材料不容易得到，而是特务们捕风捉影搜集起来甚至捏造出来以满足蒋介石对这方面的要求的。为了不露马脚，军统局和第二厅对蒋介石采用欺骗手法，所以要经过郑介民看过以后，认为差不多了，再上送，才不会出毛病。这一部分工作，毛人凤是无法代替的。
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戴笠没死之前，毛人凤对郑介民和唐纵都非常恭敬，说话称“报告”，写的东西里称“职”，态度很谦逊。当时谁也想不到他会和郑介民、唐纵争雌雄，而且居然由他来继承戴笠创造出来的这份“家业”。