可是在起义前一个月，张角一名叫做唐周的门徒告密，供出京师的内应马元义，马元义被车裂，官兵大力逮杀信奉太平道信徒，株连千余人，并且下令冀州追捕张角。由于事出突然，张角被迫提前一个月在二月发难，史称黄巾起义或黄巾之乱，因为起义者头绑黄巾，所以被称为“黄巾”或“蛾贼”，张角自称“天公将军”，张宝、张梁分别为“地公将军”、“人公将军”在北方冀州一带起事。他们烧毁官府、杀害吏士、四处劫掠，一个月内，全国七州二十八郡都发生战事，黄巾军势如破竹，州郡失守、吏士逃亡，震动京都。
汉灵帝见太平道如此厉害，慌忙于3月戊申日以何进为大将军，率左右羽林五营士屯于都亭，整点武器，镇守京师；又自函谷关、大谷、广城、伊阙、轘辕、旋门、孟津、小平津等各京都关口，设置都尉驻防；下诏各地严防，命各州郡准备作战、训练士兵、整点武器、召集义军。
皇甫嵩上谏要求解除党禁，拿出皇宫钱财及西园良马赠给军士，提升士气，而吕彊又对灵帝上言：“党锢久积，若与黄巾合谋，悔之无救。（党锢之祸积怨日久，若果与黄巾合谋，恐怕已经无救了。）”汉灵帝接纳提案，在壬子日大赦党人，发还各徙徒，要求各公卿捐出马、弩，推举众将领的子孙及民间有深明战略的人到公车署接受面试。
而另一方面又发精兵镇压各地乱事：卢植领副将宗员率北军五校士负责北方战线，与张角主力周旋；皇甫嵩及朱儁各领一军，控制五校、三河骑士及刚募来的精兵勇士共四万多人，讨伐颍川一带的黄巾军，朱儁又上表招募下邳的孙坚为佐军司马，带同乡里少年及募得各商旅和淮水、泗水精兵，共千多人出发与朱隽军连军。庚子日，张曼成攻杀南阳郡守褚贡，响应张角。
汉军在首战并未得利，于4月，朱儁军就被黄巾波才所败而撤退，皇甫嵩唯有与他一起进驻长社防守，被波才率大军围城，汉军人少，士气低落。又汝南黄巾军在邵陵打败太守赵谦，广阳黄巾军杀死幽州刺史郭勋及太守刘卫，黄巾军并未因汉室的动作而有败退的迹象。
5月，京师见皇甫嵩被围，派曹操率军救援。不过援军未到时，皇甫嵩已心生一计，在傍晚时分吹起大风，皇甫嵩命士兵手持火把暗暗出城，利用黄巾军营寨周围的杂草，用火攻大破敌人，大呼进攻，城上亦举出火把响应，皇甫嵩以鼓助战，冲入敌阵，黄巾军大乱，四处奔走。又遇上曹操的援军，被皇甫嵩、朱隽和曹操三面夹击，斩杀数万人，汉军大胜。
6月，南阳太守秦颉与张曼成战斗，斩杀了张曼成。黄巾军便改以赵弘为帅，以十多万人占据宛城。而皇甫嵩与朱隽军继续进击汝南、陈国的黄巾，追击波才到阳翟，最后在西华大败彭脱，余军想逃到宛城，但孙坚登城先入，众人蚁附般推进，大破敌军，成功讨平豫州一带的黄巾军。另一方面，卢植数战间大破张角，斩杀万多人。
张角唯有撤到广宗，卢植建筑拦挡、挖掘壕沟，制造云梯，将可攻下城池。正值灵帝派左丰视察军情，有人劝卢植贿赂左丰，但卢植不肯，左丰便向灵帝诬告卢植作战不力。灵帝大怒，用囚车徵卢植回京。京师唯有下诏再重新调整：皇甫嵩北上东郡；朱隽则攻南阳的赵弘；而以董卓代替卢植。而同样宗教形式的五斗米道在巴郡叛变，领导人“五斗米师”张修攻打郡县，但未受到汉室重视。
朱儁与荆州刺史徐璆及秦颉共一万八千兵围攻赵弘，但6月至8月也不能攻克，京师有奏议徵朱隽回师，幸而张温上表说情，灵帝才不行。但朱儁仍急攻赵弘，赵弘被杀，由韩忠代替。朱隽又因兵少不敌，便扩大防围、建筑阵垒，堆砌土山观望城内。朱儁军鸣鼓攻打西南，黄巾军被引开，朱儁则亲率五千精兵掩杀东北，偷袭敌人后方，攻入城池，韩忠唯有退保内城。
黄巾军受挫，士气低迷，向汉军乞降。张超、徐璆和秦颉都认为可以接受，但朱儁认为如接受的话，会给百姓有利为贼，无利乞降的错误观念，便不接受并急攻敌军，可是数战也不能攻克，朱儁登上土山观望黄巾军，明白黄巾军没有退路，而尽力一战，所以未能攻克。朱儁便解开围军，韩忠果然出战，被朱儁大破，朱儁向北追击韩忠数十里，斩杀万多人，韩忠投降，秦颉一向与韩忠不和，便将他杀死。这举动反令黄巾军不安，又推孙夏为帅屯兵宛中城。朱隽再次急攻，于11月癸巳日，孙夏败走，汉军追至西鄂精山，又被大破，斩杀孙夏及万多人，黄巾军解散，平定宛城一带。公元185年春天，班师回京。
另一方面，皇甫嵩于8月到达东郡仓亭，大破、生擒卜己，斩杀七千多人。而董卓进攻张角不成功，无功而还，便在乙巳日要求皇甫嵩继续北上。不过，张角已经病死，在10月于广宗便和张梁战斗，张梁军犟，于首战不能攻克。在明日，皇甫嵩闭营与士兵休息，另一方面派人观察敌军举动，黄巾军战意稍为松懈，皇甫嵩便乘夜率兵，在黎明时份突袭敌阵，战至下午，成功大破敌军，斩杀张梁及三万多人，于逃走到河堤时溺死的也有五万多人，焚烧车辎三万多辆，虏获人数甚多。而张角则被破棺戮尸，运首级回京师。11月，皇甫嵩与巨鹿太守郭典攻打下曲阳，成功斩杀张宝，俘虏十多万人。黄巾之乱平息。