索额图为清开国功臣索尼的第三子，世袭一等公。出生年代推算当在崇德元年(1636年)前后，生于盛京(现沈阳)。康熙七年(1668年)，授吏部侍郎。索额图在擒鳌拜时立下首功，授索额图国史院大学士，并为平定三藩积极谋划，康熙九年任保和殿大学士，索额图兄噶布喇之女是康熙帝皇后，史载“索额图生而贵盛，性倨肆，有不附己者显斥之。与朝士独亲李光地”。“索阁老者，皇后之叔也，专权用事，贿赂公行，人多怨之。”康熙十八年(1679年)七月，左都御史魏象枢上奏索额图“怙权贪纵状”，康熙帝严重警告索额图：“今见所行，愈加贪酷，习以为常”，要他痛改前非。
康熙十九年(1680年)八月改命为领侍卫内大臣，二十三年三月因弟弟心裕、法保等懒惰骄纵，被夺内大臣、议政大臣、太子太傅，但任佐领，二十五年，授领侍卫内大臣。康熙二十七年(1688年)，索额图奉命担任清与沙皇俄国谈判满洲边界问题的首席代表，并签定了第一个满俄条约《尼布楚条约》。
索额图因助太子争位，故康熙帝对索额图一生所参与的重要军政大事，除与沙俄在尼布楚的谈判外，全面给予否定，并说“索额图诚本朝第一罪人也”。
索额图与纳兰明珠形势相埒，相互倾轧，北京百姓作歌谣：“天要平，杀老明;天要安，杀索三。”。康熙帝多次惩处索额图之后又予以重用，很明显是利用他来牵制明珠，反牵扯到太子的废立问题。索额图汉化甚深，“好古玩，凡汉唐以来，鼎镬盘盂，索相见之，无不立辨真赝，无敢欺者”。早在康熙十九年，就因结党营私被罢免了大学士，两年后所有职务被罢免。
康熙四十二年(1703年)五月十九日，康熙命令将索额图拘禁，最后因太子争位被处死。索额图的同党多被杀，被拘禁、被流放。