刘璋为刘焉幼子。母费氏，是后来娶了刘璋女儿的费观的族姑。中平五年(188年)，刘焉向汉灵帝建言设立州牧总管各地军政大权，自己出任益州牧，而刘璋与兄长刘范、刘诞都留在京城，只有刘瑁随刘焉入蜀。刘璋后来出任奉车都尉，受朝廷派遣诏谕刘焉，刘焉就把他留下不再返回朝中。194年，刘范在长安与马腾密谋进攻权臣李傕，泄露之后与刘诞一起被杀，而刘璋则得以幸免。刘焉的世交议郎庞羲保护刘焉的几个孙子，送入益州。刘焉因为逝子之痛，又逢绵竹城中大火，不得已迁治成都，背疽发作逝世。
刘焉死后，益州官吏赵韪等希望利用刘璋温仁，于是上书推举他继掌益州刺史，得朝廷诏为益州牧。将领沈弥、娄发、甘宁起事反对刘璋，被赵韪打败后奔荆州。建安五年(200年)，被刘璋派遣屯兵防御刘表的赵韪反动叛乱，蜀地多处响应，幸得刘焉之前收容荆州、三辅流民建立的“东州兵”拼力死战，才平息了叛乱，杀赵韪于江州。
刘璋为人懦弱，原本依附于刘焉的汉中张鲁骄纵，不听刘璋号令，于是刘璋杀张鲁母弟，双方成为仇敌，刘璋派庞羲攻击张鲁，战败。
此后又有曹操将前来袭击的消息。在内外交逼之下，刘璋听信手下张松、法正之言，迎接刘备入益州，想藉刘备之力，抵抗张鲁、曹操。不料此举乃引狼入室，刘备不久借故攻击刘璋，法正又为刘备内应，刘璋麾下两名将军杨怀、高沛被刘备所杀。
双方战争历时两年左右，期间刘璋军杀死了刘备军军师庞统，使得刘备陷入苦战。后来诸葛亮、张飞、赵云三路援军由荆州支援刘备，并成功将刘璋围困成都内，并派简雍劝降刘璋。
当时成都尚有精兵三万，钱粮可以支撑一年，军民都主张死战，刘璋说：“父子在州二十余年，无恩德以加百姓。百姓攻战三年，肌膏草野者，以璋故也，何心能安!”然后陪同简雍开城投降。开城之时，城中之人莫不流泪。刘备把刘璋迁至公安，并将财物归还于他，再佩振威将军印信。
后来孙权杀关羽，得荆州，以刘璋为益州牧，驻于秭归，但是不久病死。