归顺刘秀
新朝末年，寇恂任上谷郡功曹，深受太守耿况的器重。23年(更始元年)，刘玄建立更始政权，派遣使者招降河北各郡国，允许“先降者复爵位”。
使者到上谷，寇恂随从耿况前往迎接，并缴上太守印信。使者接受印绶后，却没有归还的意思。寇恂便率兵入见使者，请求归还印信。使者道：“你想胁迫我吗?”寇恂道：“不是我威胁你，是你考虑问题不周啊。现在国家尚没建立信誉，您这么做怎能取信于天下?”使者没有回应。寇恂大怒，以使者的名义传召耿况。耿况来后，寇恂将印绶交给耿况。使者无奈，只得恢复耿况职务。
24年(更始二年)，王郎派使者到上谷，让耿况发兵援助。寇恂认为刘秀“尊贤下士，士多归之”，与同僚闵贡劝说耿况拒绝王郎，归顺刘秀。耿况畏惧王郎势大难拒，寇恂便建议联合渔阳太守彭宠共抗王郎。耿况接受寇恂的建议，派他前去渔阳。在约好彭宠后，寇恂返回上谷，途中行经昌平，袭杀王郎使者，夺其部众，然后与耿况之子耿弇率军南下，在广阿(今河北隆尧县东)追上了刘秀。刘秀拜寇恂为偏将军，号称承义侯。此后，寇恂跟随刘秀进攻河北农民军，并多次同邓禹商议军国大事。邓禹认为寇恂奇才，与其相交甚厚。
镇守河内
刘秀平定河北后乘胜南下，又攻取了河内郡。此时，更始政权大司马朱鲔、舞阴王李轶等率领大军镇守洛阳。同时并州地区也驻有更始政权军队，与洛阳形成南北包围河内之势。刘秀认为河内形势严峻且须固守，但很难选择一位足以胜任这一任务的人，为此征求邓禹的意见。邓禹说：“昔日高祖让萧何守关中，从此没有西顾之忧，所以得以专心于山东，终于成就大业。今河内傍临黄河，十分坚固，户口殷实，北通上党，南迫洛阳。寇恂文武备足，有治理百姓驾御民众的才能，非他不能担此重任。”于是，刘秀拜寇恂为河内太守，行大将军事，并对他说：“河内富裕，我将因此而兴起。昔日高祖留萧何镇守关中，我现在也把河内委托给你，坚守转运，给足军粮，率领鼓励士卒，防守遏制其他兵马，不让他们北渡就可以了。”得到任命后，寇恂下令所属各县讲武习射，砍伐竹条，造箭百余万支，养马二千匹，收租四百万斛，以供军资。
25年(建武元年)，朱鲔听说刘秀北上平定河北，河内兵力薄弱，便派遣讨难将军苏茂、副将贾强率三万余人渡河进攻温县(今河南温县西)。寇恂闻讯后，立即前往救援，并命各属县发兵，到温县会师。军吏都劝他调集众军之后再出兵，寇恂说道：“温县，是河内郡的藩蔽。温县失守，河内郡就守不住了。”于是驰援温县。
次日早晨，两军交战，恰巧偏将军冯异率部与各县援军赶到。寇恂见援军军势浩大，于是让士卒大声鼓噪，大呼：“刘公兵到!”苏茂军听闻，阵型松动。寇恂率军冲击，大破苏茂，并乘胜追击。苏茂败军一直逃到洛阳，贾强战死，数千士兵投河而死，一万余人被俘，寇恂与冯异过黄河而还。从此，洛阳震恐，紧闭城门。捷报传到河北，刘秀大喜道：“我就知道寇子翼是可以胜任!”诸将纷纷庆贺，并乘势劝刘秀称帝。同年六月，刘秀在鄗邑即皇帝位。
当时汉军军粮急缺，寇恂亲自督促粮运，畜力不足，又组织人力挽车，奔赴各地，前后络绎不绝，从而保证了军粮供应，甚至文武百官月支的禄米也由他运粮接济。刘秀多次赐书慰劳嘉奖，功名威望日益提高，儒生董崇警告寇恂道：“皇帝刚刚即位，四方尚未平定，而君侯在这个时候占据大郡，内得人心，外破苏茂，威震敌军，功名显赫，这正是奸谗之徒侧目窥视产生怨祸的时候。以前萧何镇守关中，采纳鲍生的建议而高祖大喜。如今你率领的，都是刘氏宗族昆弟，也要要以前人为鉴戒!””寇恂深以为然，当即称病不理政事，并请求引退，结果被刘秀拒绝。寇恂又请求调任军职，仍然被拒绝，只得派侄子寇张、外甥谷崇从军充当先锋。刘秀对此非常高兴，擢升二人为偏将军。
26年(建武二年)，寇恂因擅自处罚上书人被免职。不久，颍川人严终、赵敦与密县人贾期聚众起义。刘秀起用寇恂为颍川太守，让他与破奸将军侯进率兵前往镇压。寇恂斩杀贾期，平定颍川郡，因功封雍奴侯，食邑万户。
27年(建武三年)，刘秀遣使者拜寇恂为汝南太守，又命骠骑将军杜茂率兵助寇恂讨伐盗贼。寇恂向来好学，于是修建乡校，教学生徒弟，聘请能讲授《左氏春秋》的人，他自己也亲自听老师讲学。
31年(建武七年)，寇恂接替朱浮担任执金吾。32年(建武八年)，寇恂随刘秀征讨隗嚣。此时，颍川盗贼群起，刘秀引军退还，对寇恂说：“颍川迫近京师，应早日平定。想起来只有你能平定群贼。”寇恂回答说：“颍川剽悍轻捷，听说陛下远征陇、蜀，所以狂悖狡猾之徒乘机作乱罢了。如果听说陛下南向，盗贼们必定惶惧归降。我愿率精锐以为前驱。”寇恂随刘秀南还颍川，盗贼全部归降，刘秀却没有任命他为郡守。百姓纷纷要求寇恂留下，刘秀于是把寇恂留在长社，镇抚官吏人民，接受其余的归降者。
智取高平
隗嚣部将高峻拥兵万人，占据高平县第一城，刘秀派遣待诏马援前去招降，由此打开了河西通道。中郎将来歙承制拜高峻为通路将军，封关内侯，隶属大司马吴汉，共围隗嚣于冀。汉军退兵后，高峻逃回故营，再助隗嚣拒守陇阺。隗嚣死后，高峻占据高平县，坚守城池。建威大将军耿弇率太中大夫窦士、武威太守梁统等围困高平，一年也未能攻下。
34年(建武十年)，刘秀入关，准备亲自征讨高峻。寇恂当时跟随在刘秀身边，劝谏说：“长安处在洛阳高平之间，应接方便，安定、陇西必定感到震动畏惧，这是安逸于一处可以制服四方哩。现在兵马疲倦，刚刚从险阻中走出来，这不是陛下安国之良策，前年颍川发生的事件，可为至戒。”刘秀没有听从，并进军汧县，还是攻不下高平。刘秀欲派遣使者去说降高峻，就对寇恂说：“你以前制止我这次行动，现在为我走一趟。如高峻不立即投降，我将率耿弇等五营发起攻击。”
寇恂带着玺书来到第一城，高峻派遣军师皇甫文前来谒见。皇甫文礼貌不周，出言不逊。寇恂大怒，欲斩皇甫文。诸将劝谏说：“高峻精兵万人，连年难以攻下。现在要他投降反而杀其来使，只怕是不行吧?”寇恂不答应，就杀了皇甫文，让其副使回去告诉高峻说：“军师无礼，已被杀了。要投降，请赶快;不想投降，就固守好了。”高峻惶恐，即日开城门投降。诸将都来庆贺，并问高峻投降的原因。寇恂说：“皇甫文是高峻的心腹，高峻的计谋都取之于他。现在他辞礼不屈，说明他根本不打算投降。杀掉皇甫文，高峻就吓破了胆，所以来投降了。”诸将都表示叹服，于是逮捕高峻回到洛阳。
36年(建武十二年)，寇恂病故，谥号威侯。