登上权力舞台
不知何时阉割入宫。嘉靖中。隆庆元年提督东厂兼管御马监。当时司礼监缺一名掌印太监，按资历应由冯保升任，但穆宗不喜欢他。大学士高拱推荐御用监的陈洪掌印司礼监。等到陈洪罢职，高拱又推荐掌管尚膳监的孟冲补缺。按照规定，孟冲是没有资格掌管司礼监的，冯保因此痛恨高拱。隆庆六年，穆宗驾崩，冯保受帝托孤，与内阁首辅高拱、次辅张居正、高仪同为神宗顾命大臣。
万历元年(1573年)，十岁的神宗皇帝朱翊钧登基以后，冯保进一步受到重用，他由秉笔太监晋升为掌印太监，协理李太后负责小皇帝的教育。神宗称冯保为“大伴”，惧他三分。
神宗登基仪式上，冯保始终站立在御座旁边，满朝文武大为震惊，并心生不满。高拱见冯保权力越来越大，心里不能容忍，授意阁臣提出“还政于内阁”的口号，组织一批大臣上书弹劾他。冯保抓住高拱曾在穆宗病故后说“十岁太子如何治天下”的把柄，向皇后和皇贵妃告状，高拱因此被革职回家闲住。支持高拱的一批大臣也被查办。
王大臣事件
万历元年正月十九日，神宗皇帝清晨出宫视朝，被一名叫王大臣的男子冲撞。皇帝侍卫将王大臣擒获后，从他身上搜出刀剑各一把，随后由皇帝下旨，押送东厂审问。
冯保借机构陷高拱，暗地里嘱咐王大臣，要他假认是高拱所指使。一时之间，谋刺皇帝的谣言迅速传开，朝廷各科道官员人人自危，不敢贸然上疏替高拱辩冤。而都察院左都御史葛守礼、吏部尚书杨博则挺身而出，坚决要求将王大臣案由刑部、督察院与东厂共同审理。张居正迫于压力，只好上疏神宗皇帝，下旨让冯保会同左都御史葛守礼，锦衣卫左都督朱希孝会审。高拱因此被洗刷了冤情，王大臣则被处以死刑。
王大臣一案使得冯保惹恼了朝中众多大臣，大家都对他诬陷高拱的险恶行径嗤之以鼻。而张居正却因此牢牢地坐稳了首辅这把交椅。
辅政事绩
张居正成为首辅，在取得太后、皇帝的支持，和内相冯保的配合下，亲政了多年，并推行了“一条鞭”法，增加了国家财政收入。他裁减冗员，减少支出，使大明政权一度出现复苏的局面。张居正固然有大才，但之所以能被委任内阁首辅，施展政治报负，是因为有冯保的全力支持。但是，冯保贪财好货，广收贿赂，张居正也曾送给他不少宝物。冯保后来又花费巨款，给自己建造了生祠，张居正写了《司礼监秉笔太监冯公预作寿藏记》，对他歌颂不已。
神宗曾赐象牙图章与冯保，内刻“光明正大”、“尔惟盐梅”、“汝作舟楫”、“鱼水相逢”、“风云际会”，更“直以宰相待之”(《万历野获编补遗》卷一)。后来，冯保更加骄横，即使皇帝有所赏罚，冯保不开口，谁也不敢执行。
但冯保也常常做一些识大体的事。如内阁产白莲花、翰林院有双白燕，张居正弄来给皇帝赏玩，冯保派人对张居正说：“皇帝年幼，不应该用这些奇奇怪怪的东西，使皇帝贪玩。”又能约束其子弟，使他们不敢胡作非为。京中百姓也觉得冯保此人不错。
埋下祸根
神宗十八岁时，曾经醉酒调戏宫女。冯保向太后告状。太后愤怒之余，差点废掉神宗帝位。太后命张居正上疏切谏，并替皇帝起草“罪己诏”，又罚他在慈宁宫罚跪六个小时，皇帝因此对冯保、张居正怀恨在心。
万历十年(1582年)，张居正积劳成疾，死于任上。临终奏疏，推荐他的主考官潘晟进入内阁。冯保派人把他召来。御史雷士桢、王国，给事中王继光相继说他不可任用，潘晟就中途上疏推辞。内阁张四维估计申时行不肯处在潘晟的下面，就起草意见答应此事，皇帝立即回答可以。冯保当时生病，辱骂道：“我小病，就没有我吗?”
皇太子出生，冯保想封伯爵，张四维用没有先例来责难他，计划给他的弟侄一个做都督佥事的官职。冯保发怒说：“你靠谁得到今日，却背叛我!”
御史郭惟贤请求召用吴中行等人，冯保责备他同侈相庇护，把他贬谪。
权宦末路
万历十年十二月壬辰(初八日)江西道御史李植上疏弹劾冯保十二大罪状。重点在徐爵与冯保挟诈犯法。其它罪状有：
永宁公主选婚，冯保接受梁国柱万金贿赂，明知其子短寿且确实有病，却曲意庇护。结果成婚之时，梁“鼻血双下，沾湿袍袂”，大婚后一个月，竟一命呜呼，致使公主几年后亦郁郁病死。
二十四宦官中已去世的，凡是钱财多者，冯保都封锁其房屋，搜寻家资一空。只捡其寻常之物献给皇上，而把金珠重宝据有已有。
冯保的宅第店房遍布京中，不可胜数。他在北山口造了坟地。花园的壮丽，可与西苑(嘉靖皇帝曾长期居住并办公的地方)比美。而盖在原籍的房子有五千多间，连郡跨县，无论规模还是华美程度，都跟王居不相上下。
此时太后还政给皇帝已经很久。冯保失去了依靠，皇帝又对冯保积了很多怒气。东宫老太监张鲸，张诚趁机陈述冯保的过错和罪恶，请求皇帝打发冯保去闲住。神宗还是害怕他，说：“如果大伴走上殿来，我如何办?”张鲸说：“既然有了圣旨，哪敢再进宫殿!”神宗就听从了张鲸的话，在圣旨上批示：“冯保欺君蠹国，罪恶深重，本当显戮。念系竽考付托，效劳日久，故从宽着降奉御，发南京新房闲住。”。随后展开查抄冯保家产的动作，发配他往南京孝陵种菜。
之后，冯保“谪死于南留都，葬于皇厂。林木森然，巍峨佳城……”(《酌中志·卷五》)
冯保的弟弟冯佑、侄子冯邦宁都是都督，削职后又遭逮捕，坐了很长时间的牢，死于狱中。