早年经历
长孙无忌少年丧父，与母亲、妹妹被异母兄长孙安业赶出家门，由舅舅高士廉抚养长大，他生性聪慧，勤奋好学，博通文史，而且颇有计谋，与唐国公李渊的次子李世民关系甚好，高士廉见李世民才华出众，便将甥女嫁给他，长孙无忌与李世民成为郎舅。
隋朝末年，李渊在太原起兵反隋，攻入关中，建立唐朝，是为唐高祖，长孙无忌在高祖渡河时便到长春宫谒见，被任命为渭北道行军典签，辅佐秦王李世民。此后，长孙无忌追随李世民东征西讨，累迁至比部郎中，封上党县公，成为李世民的天策府重要成员。
参与兵变
唐朝统一过程中，李世民功勋卓著，威胁到李建成的太子地位，引起李建成不安，李建成勾结齐王李元吉，数次加害李世民，李世民的幕僚都非常忧惧。房玄龄对长孙无忌道：“如今两方已经结怨，一旦祸患暗发，不只是秦王府难以收拾，便是国家存亡都成问题，不如劝说秦王行周公之举，安定家国。”
长孙无忌道：“我早就有这想法了，只是一直不敢说，你的话正和我的心意。”于是，长孙无忌与房玄龄、杜如晦一同劝说李世民先发制人，诛杀李建成与李元吉。
武德九年(626年)，李建成向李渊进谗，将房玄龄、杜如晦逐出秦王府，李世民的心腹幕僚只剩长孙无忌，长孙无忌坚决支持房玄龄政变的动议，与舅父高士廉和秦王府部将侯君集、尉迟敬德等人日夜劝说李世民，让他诛杀太子与齐王，李世民仍犹豫不决，这时，李建成以反击突厥侵犯为名，推荐李元吉督军北征，又抽调秦王府精兵猛将，并计划在饯行时伏杀李世民，李世民得知，遂决定发动兵变，命长孙无忌将房玄龄、杜如晦秘密召回，一同谋划。
同年六月，李世民率长孙无忌、尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝等人埋伏在玄武门，成功诛杀李建成、李元吉。不久，唐高祖册立李世民为皇太子，任命长孙无忌为太子左庶子，八月，李世民继位，是为唐太宗，册妻子长孙氏为皇后，长孙无忌改任左武侯大将军，后来，罗艺在幽州反唐，长孙无忌又担任行军总管，征讨罗艺。