唐太宗李世民贞观14年，也就是公元640年，侯君集平定了高昌，大唐在这里设立了西州都护府，同一年的9月份又在交河城，交河城位于目前新疆吐鲁番西北约5公里的地方，已经成为了交河故城遗址，大唐就是在这里设立了安西都护府，用以对抗突厥人。安西都护府的首任都护为乔师望，之后由郭孝恪接手，一刚开始的时候安西都护府仅仅只有几千人的兵力。
李世民驾崩之后，高宗李治即位。唐高宗显庆二年，也就是公元657年，十一月份苏定方在碎叶水平定阿史那贺鲁的叛变，从而彻底是评定了西突厥，在此之后安西都护府风提升为大都护府。李治在原突厥的地盘分设了蒙池、昆凌两个都护府，并将这里的附属小国家分别设置为州府，最西边可以抵达波斯边境，这些地区都是属于安息大都护府的管辖范围。
在唐太宗李世民时期的安西都护府统治着安西四镇，龟兹、疏勒、于阗以及碎叶，也就是如今的吉尔吉斯斯坦的托克马克市。所统治的范围相当于是今天的新疆、哈萨克斯坦的东部以及吉尔吉斯斯坦北方的楚河流域。到了唐高宗李治时期，唐军平定了西突厥，于是安西都护府的管辖范围夸大到了今天的阿尔泰山，西至咸海以及葱岭的东西各部一直到阿姆河两岸城的诸城邦国，包括了吉尔吉斯斯坦的大部分。
到了公元661年龙朔元年，大唐又派遣了吐火罗道置州县使王明巡查葱岭以西，然后在于阗以西，波斯以东16国设置16都州府，总计统辖80个州，110个县以及126个军府，并且在吐火罗立碑记录了这次事件。到了这一时期，安西大都护府所管辖的地区已经是最大化，相当于如今的新疆以及中亚五国和阿富汗的总和。