在《三国演义》的第一回中，瘟疫就对情节的发展产生了影响。东汉末年农民起义军“黄巾军”的首领张角本是一名“不第秀才”，一日入山采药时遇到了一位自称“南华老仙”的老者并从其手中获得了三卷名为《太平要术》的天书，张角通过这三卷天书学会了呼风唤雨、施符念咒的本事。而促成黄巾起义的一大因素就是中平元年的瘟疫。《三国演义》载：“中平元年正月内，疫气流行，张角散施符水，为人治病，自称‘大贤良师’。角有徒弟五百余人，云游四方，皆能书符念咒。”张角即凭借自身法术，趁中平元年之疫广收门徒、医行天下，收揽民心，同时也为黄巾军攒下了最原始的班底，《三国演义》云：“张角闻知事露，星夜举兵……四方百姓，裹黄巾从张角反者四五十万。”
黄巾军起义汉撼动了东汉的统治根基，为天下三分埋下了伏笔，同时官府为征讨黄巾军而发榜募兵也直接导致了刘、关、张三人相识、结义，进而才有了《三国演义》后面的情节。
赤壁之战是中国古代以少胜多的著名战例，也是《三国演义》的重头戏。曹操在统一北方后本计划一举南下，完成统一，而孙刘联军凭“天时(战斗当夜起东风)、地利(孙刘联军熟悉水土)、人和(吴军擅水战)”取得了战斗的胜利。此役孙刘联军取胜的原因有很多，既有孙刘联军兵不厌诈的计谋，也有曹军舰船首尾相连的错误战术，其实还有一点原因很容易被忽略，即曹军中当时流行起了传染病，本就水土不服且不擅水战的曹军，战斗力进一步被疾病削弱。
关于这一点，《三国演义》为了突出以少胜多的效果，刻意弱化了其影响，只在周瑜分析形势时说“驱中国士卒，远涉江湖，不服水土，多生疾病”，这也只是一种推测;后来庞统献计时又提到“操军因不服水土，俱生呕吐之疾，多有死者”，并没有强调这种非战斗减员对战役的影响。但在《资治通鉴》《三国志》等史书中对曹军当时面临的疾患问题却均有提及。
《资治通鉴》记载，在赤壁之战前，周瑜即对孙权说道：“操舍鞍马，使舟楫，与吴越争衡。今又盛寒，马无草，驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。”至战斗将打响之时，果不其然曹军中的疫情已经蔓延开来：“时曹军众，已有疾疫。初一交战，操军不利，引次江北”，即由于曹军中瘟疫蔓延，导致初战不利，退回长江以北。此后才有黄盖诈降、火烧连营的赤壁之战。火攻使得曹军“人马烧溺死者甚众”，加上瘟疫带来的死亡，曹操最终落得败走华容道、军士死伤大半的结局。
当时在曹营中暴发的究竟是什么传染病呢?
史书中并没有明确的记载。不过在赤壁之战之前300多年，赤壁一带就有血吸虫病广泛流行。血吸虫的易感群体为青壮年的农民、渔民，1972年在湖南长沙马王堆一号墓出土的西汉女尸及1975年在湖北江陵出土的西汉男尸内均发现了大量典型的血吸虫卵，而该墓主历经千年尸身未腐，可见该墓并非普通百姓或小官吏之墓，而应是达官贵人之墓。古代深居幽阁的达官贵人竟也感染上了血吸虫病，可见其流行之广了。曹军将士是北方人，来自非血吸虫病疫区，很容易感染，而且往往呈急性发作，危害十分严重。赤壁一带，历史上是云梦大泽，至近代仍是全国血吸虫病重灾区。而一江之隔的吴军大部分是南方人，对防范血吸虫经验更为丰富，因此疫情只发生在了曹军一侧。
在赤壁之战曹军内部蔓延瘟疫之后第九年，即建安二十二年(公元217年)，华夏大地上还曾暴发过另外一次严重的疫情，由于这一年是农历丁酉年，因此这次瘟疫史称“丁酉大疫”。曹植曾作《说疫气》记载如此当时的情况：“疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧”，即每家每户都有因感染疫情而离世的人，足见当时疫情之凶猛。当时民间百姓普遍流传着疫情为鬼神作祟的说法，于是纷纷在家中张贴符咒以求躲避疫鬼瘟神，曹植在《说疫气》中还对此进行了批驳：“或以为疫者鬼神所作……此乃阴阳失位，寒暑错时，是故生疫。而愚民悬符厌之，亦可笑也”，这也体现出曹植朴素的唯物论观点。
“丁酉大疫”起于曹魏，后大范圍蔓延，给当时的曹魏政权造成了一定的人才损失。“建安七子”中的王粲去世时间是在建安二十二年，是在随曹操南征孙权北还途中因病去世，此时瘟疫已从曹魏蔓延至南方，根据去世时间及行进路线基本可以推断王粲有很大可能是感染这场疫情而亡，其后，“建安七子”中复有四人因瘟疫而死。丁酉次年，魏王世子曹丕给吴质写信说“昔年疾疫，亲故多离其灾，徐、陈、应、刘一时俱逝”，这其中的“徐、陈、应、刘”即“建安七子”中的徐干、陈琳、应玚、刘桢四人，而孔融已于公元208年被曹操所杀，阮瑀212年已亡，可以说正是这场瘟疫，让“建安七子”正式退出了历史的舞台。
除曹魏政权受到这场瘟疫的影响外，孙吴政权也未能幸免。在赤壁之战中为联通蜀、吴发挥了重要作用的鲁肃同样于建安二十二年病世，时年46岁。三年后，鲁肃的接班人、一直病痛缠身的东吴名将吕蒙和他的战友蒋钦、孙皎携手因病步入了黄泉。《三国演义》中为了增加情节的趣味性和人物的传奇色彩，将吕蒙之死描述为关羽索命，实际上或许并非如此，虽然史籍中并未明确指明他们三人的病因，但是由于此时暴发于曹魏的“丁酉大疫”正在肆虐，曹操南征又将疫情带入了孙吴之地，这三位名士之死或许也与这场疫情有关。又过了两年，刘备在夷陵之战中败于陆逊，此时曹丕颇欲趁机取利，派兵南下，《三国演义》云：“时值夏天，大疫流行，马步军十死六七，遂引军回洛阳。”
《三国志》对这段历史的记载是：
帝自许昌南征，诸军兵并进，权临江拒守……四年春正月……筑南巡台于宛。三月丙申，行自宛还洛阳宫。癸卯，月犯心中央大星。丁未，大司马曹仁薨。是月大疫。
此可以合理联想，南征孙吴的魏军遇到的那场“大疫”或许也是以此为背景的。