继陈胜之后，势力膨胀最迅速的关东义军是项梁、项羽叔侄。项梁是下相(今江苏宿迁西)人，楚国名将项燕之子，因为杀人避祸吴中(今江苏苏州)。他曾教侄子项羽写字和舞剑，项羽毫不用心，学得很糟。项梁责备项羽，项羽却说：“写字顶多就能记录自己的姓名，舞剑也不过对付一两个人，学了有什么意义呢?大丈夫当学能匹敌万人的本领!”项梁听了大为惊奇，就改教项羽兵法。
项羽从小就有大志向，见了秦始皇的浩荡车驾，不过叫唤一句：“嗟乎，大丈夫当如是也!”秦始皇巡游到会稽，项羽见了，毫无畏惧地说：“彼可取而代也。”
陈胜起义后，项梁杀死会稽郡守殷通，募得吴中精兵八千人，很快就占领了长江下游以南的大片领土。他自封为会稽郡守，任命项羽做裨将。此时项羽才不过24岁而已。
陈胜被杀后，其部将召平南渡长江，矫诏拜项梁为楚上柱国，命令他即刻率兵西向攻秦。于是项梁进占下邳，和部下商量说：“陈王首事，战不利，未闻所在。今秦嘉背陈王而立景驹，大逆无道!”于是发兵杀死秦嘉，赶走景驹。秦二世二年(前208)六月，项梁得到了陈胜已死的确切消息，遂在薛(今山东曲阜)召集各路义军开会。正穷困无路的刘邦也匆忙前往参加。
居鄛(今安徽巢县东南)人范增很有谋略，他在会上劝项梁说，陈胜所以失败，是因为“不立楚后而自立”，然后说“秦灭六国，楚最无罪”，引用“楚虽三户，亡秦必楚”的民谚，劝项梁立楚怀王的后人为国王，以作号召。
项梁遂于民间找来一个牧羊人，假称是楚怀王的孙子羋心，仍称“楚怀王”，定都盱眙。项梁自号武信君，并且接受张良的建议，立旧韩国公子韩成为韩王，任命张良为韩王司徒，派他们率领千余人去夺取韩地。
项梁也没有小看刘邦，给他增兵五千，以巩固在丰、沛一带的占领地，并进取陈留(今河南开封东南)。
秦将章邯击败陈胜、吴广起义军后，继续东进，先后攻破复兴的魏、齐两国。项梁率主力前往迎敌，和刘邦联兵，冒雨攻克戚县、亢父(今山东济宁南)两城，又在东阿(今山东阳谷西北)大败章邯。
义军乘胜追击，攻占城阳(今山东鄄城)，兵临重镇濮阳(今河南濮阳西北)。章邯坚壁固守，义军无法取胜，就转向进攻定陶(今山东定陶西北)，再败秦军。当年八月，刘邦急行军二百余里，突然袭击雍丘(今河南杞县)，曹参斩杀来此督战的秦朝三川郡守李由(李斯之子)，获得大捷。
不过刘邦转攻雍丘，与其说是抢了个胜利，不如说是捡了条活路。因为不久以后，章邯夜袭定陶，杀死了正沉醉在胜利美酒中的项梁。楚军大败，刘邦仓皇后撤，楚怀王也被迫迁都彭城(今江苏徐州)。
继项梁被胜利冲昏了头脑以后，章邯也开始犯迷糊，他认为楚军已不足为虑，于是率王离、苏角、涉间等部掉头攻击赵国。秦军打破邯郸，把赵王歇团团围困在巨鹿(今河北平乡西南)。赵王向各国求救，楚怀王遂派宋义为上将军，项羽为次将，范增为末将，率主力北上救赵。同时他封刘邦为武安侯，派他率偏师直捣空虚的关中地区，作为策应。楚怀王和诸将相约，“先入定关中者王之”。
刘邦为人好酒好色，行为放荡，不拘小节，但他也很讲“义气”，更有识人之明，用人之量。率军从砀郡西进以后，他一路召集各方反秦力量，先后攻破成阳、杠里(今山东范县西)、成武(今山东成武)三地的秦朝驻军，于秦二世三年(前207)二月杀回了陈留。
陈留是中原要冲，并且城中“积粟数千万石”，刘邦接受高阳(今河南杞县西)人郦食其的建议，攻占陈留，以此为根据地，兵力很快扩充至数万。三月，刘邦继续西进，在白马(今河南滑县东)、曲遇(今河南中牟东)地区和秦将杨熊激战。杨熊兵败逃回荥阳，被秦二世下令处死。
刘邦采取避实就虚的灵活战术，先引兵南下，攻打颍阳(今河南许昌西南)。因听闻赵将司马卬也想南渡黄河，抢先入关，他就挥师北上，进攻平阴(今河南孟津东)，控制了黄河渡口，以阻挡赵军。秦军出洛阳来迎战，刘邦吃了个败仗，还军阳城，准备取道武关(今陕西商南西北)，进入关中。
韩王成率军前来会合，刘邦就留他守卫阳翟(今河南禹县)，牵制河南秦军，自己则与张良等人进攻南阳郡，击败秦将吕齮。吕齮退守宛城(今河南南阳)，不敢出战。刘邦急于进入关中称王，打算绕过宛城，却被张良劝阻。于是刘邦假意放弃宛城，却于半夜突然掉头杀回。吕齮自知难敌，急派部下陈恢去联络刘邦，说如果允许吕齮投降，并封他为侯，他就愿意打开城门。心急如焚的刘邦立刻封吕齮为殷侯，封陈恢为千户，合并宛城秦军继续西进。
有了吕齮的榜样，丹水(今河南淅川西)、胡阳(今河南唐河南)、析县(今河南内乡西北)、郦县(今河南内乡东北)等地的守将纷纷投降。再加上刘邦军纪律严明，“所过毋得卤(通掳)掠”，因此没遭受多大抵抗就顺利抵达并且攻克了武关。
就在刘邦一路直进的同时，项羽在巨鹿大战中也取得了辉煌的胜利。当时王离率三十万大军包围巨鹿，齐、燕、楚等诸国救兵虽然赶到，却都只敢远远观望，坚壁固守，不敢与秦军接战。楚将宋义驻扎在安阳(今河南信阳西南)，“饮酒高会”46天，不肯前进一步。项羽大怒，遂矫诏杀死了宋义，自封为假上将军，准备攻秦救赵。
秦二世三年(前207)十二月，项羽渡过漳水，冲向秦营。为了向士兵展示有进无退的决心，他下令砸烂饭锅，凿沉渡河的船只——这就是成语“破釜沉舟”的由来。楚军以英布和蒲将军为前锋，项羽统率主力，经过9次激战，杀死秦将苏角，俘获王离，终于解了巨鹿之围。项羽的威名从此如日中天，各国兵马全都归他统一调配，尊其为“诸侯上将军”。
巨鹿之战后，项羽乘胜追击，又在棘原(今河北巨鹿西南)再次大破秦军，章邯恐怕逃回咸阳也难免死罪，干脆就投降了项羽。然而项羽虽然会打仗，却不懂政治，并且心狠手辣。当年十一月，他竟然在新安(今河南渑池东)一夜坑杀秦国降兵20余万!刘邦之宽仁，和项羽之残暴，就此形成鲜明对比。