1937年8月,云南省政府主席龙云向蒋介石提出了建设滇缅公路和滇缅铁路的建议计划,主要是各修筑一条从昆明出发经云南西部到缅甸北部、最后直通印度洋的铁路和公路。蒋介石对龙云的这个建议连声称道，并迅速指令国民政府铁道部和交通部按此建议尽快办理。后来，蒋介石和国民政府在进一步研究此事时，因考虑当时抗战物资运输急需和国力条件所限，于是，决定抓紧修筑一条滇缅公路。
当年10月,国民政府官员火速赶到昆明同云南省政府方面研究协商,最终确定了滇缅公路由昆明经下关、保山、龙陵、芒市、畹町出国,然后在缅甸境内的腊戌与缅甸中央铁路接通,直通仰光这一路线。滇缅公路的建设路线确定之后,龙云即刻派出特使前往缅甸与英国殖民政府当局洽谈在缅甸修路的事宜。就在特使赴缅谈判期间,抗战局势急转直下,正在计划修建的滇缅公路于是就成为了全国上下关注的焦点。
1938年1月,国民政府交通部滇缅公路总工程处宣告成立。由于缺乏受过训练的技术人员,滇缅公路总工程处只好在昆明招收一些流落的有文化年轻人进行培训。据说,这批年轻人经过培训在滇缅公路建设中锻炼成为技术骨干,为滇缅公路的建设做出了重要贡献。
迫于国内抗战形势的紧急需要，云南省政府龙云严令省内公路沿线各地方行政当局，必须在1938年初全面开工建设,并强令在三个月之内先建成一条可以勉强通车的简易公路,即先把路基平整出来,在上面铺上碎石,用压路机压平就可以通车。
不到一个月时间，滇缅公路沿线约20万各族老人、妇女和孩子作为劳工被迅速征集到各个修路地点。由于当时严重缺乏筑路施工机械,他们只能用最为简单的原始工具和自己的双手来修筑这样一条世界最崎岖的的公路。修路难度、工程量和劳动强度之大，让今人简直无法想象，而且在公路修建的过程中还发生了严重的疟疾。
滇缅公路必经的怒江和澜沧江需要建造钢索大桥方能够通行载重卡车,经过几个月时间的多方努力，终于在怒江和澜沧江上架起了惠通桥、昌淦桥和功果桥三座钢索大桥，成为确保滇缅公路畅通无阻的重要咽喉。
1938年8月底,经过20万筑路各族同胞的艰苦努力,全国瞩目的滇缅公路终于可以勉强通车了。由于抗战形势的紧迫，滇缅公路几乎是在没有举行任何仪式的情况下就迅速地投入了使用。
滇缅公路建成通车后，有包括美国进口载重卡车在内的大批国民政府进口物资早已堆积在仰光港，汽车驾驶员严重缺乏的问题凸显出来。远在东南亚的华侨领袖陈嘉庚先生迅即号召华侨中的年轻司机和技工回国服务,与祖国同胞并肩抗战。在陈嘉庚先生的努力下，先后有3192名东南亚华侨司机和修理工志愿回国支援抗战。
滇缅公路的建成通车,对于当时国民政府获得国外大宗贷款和大批军援,尤其是签订中美“桐油借款”,以及国民政府向美国购买战略物资都具有一定影响。根据不完全统计,从1937年至1945年间,美国先后共有13·7亿美元的援华贷款;苏联从1938年至1940年共援华4·5亿美元,英国援华6 050万英镑。而海外爱国侨胞在抗战头四年中,就对祖国的捐款金额高达15·63亿法币,购买公债6·8亿法币。这些巨额款项购买的援华物资,很大一部分是由滇缅公路运输进来的。
昆明也因滇缅公路而成为了当时美国等援华军用物资的重要集中地。据统计,从1939年到1940年6月间,滇缅公路每月运入的军用物资已达1万吨。1941年全年,通过滇缅公路运入的军用物资及其它各类物资的数量达13·2万多吨。1941年11月的运输量最高,达到1·75万吨,成为滇缅公路开通以来的最高运输记录。在1939年至1941年运输的大量战略物资，对解决当时中国战时的经济困难问题起了决定性作用，而且直接充实和加强了国内抗战力量,鼓舞了中国人民的抗战士气,对于中国大陆反攻日寇的奠定了一定的物质基础。
与此同时，滇缅公路也是一条对外通商贸易路。当时中国的矿产品、农副产品、手工业品,如锡、钨、桐柚、锑、生丝、猪鬃、绸缎等，主要通过滇缅公路运到仰光,销往英、印、美欧洲、东南亚国家,获得了不少外汇,对支撑当时国民政府的财政起了一定作用。
昼夜繁忙运输的滇缅公路，成了中国抗战的大后方生命线，也成了日军的眼中钉、肉中刺，想方设法试图把滇缅公路这一中国抗战大后方生命线切断。
1940年10月,日军飞机开始轰炸澜沧江上的昌淦桥和怒江上的惠通桥。在不到6个月的时间里,日军共出动飞机400多架次,分10多次轰炸这些桥梁。由于滇缅公路关系整个抗战的大局,它一刻也不能停下来,所以每次空袭之后,大桥抢修队就不分昼夜地抢修大桥。
据当事人回忆录记载，1941年1月23日,日军飞机第14次轰炸昌淦桥,这一次日本飞机把这座满目疮痍的大桥彻底炸断了。但是，戏剧性的一幕出现了:国民政府交通部很快接到来自大桥抢修队的电报,说滇缅公路上的车队已经再一次地越过了波涛汹涌的澜沧江,整个公路全线继续保持着畅通。原来早在两个月以前,当地的工程技术人员就预想到大桥有可能被日军日益频繁的空袭彻底炸断。他们找到了一些空的汽油桶,将每70多个空汽油桶连在一起,上面铺上木板,就成了一只简易的渡船,汽车开上去之后,用钢缆将渡船在两岸拉来拉去,这样,汽车就可以过江了。三个月后,被炸断的昌淦桥经全力抢修又恢复通车,并一直使用至今。
1942年3月,日军进攻缅甸,仰光陷落。同年5月,日军攻入云南境内,并迅速占领怒江以西地区。同年5月4日, 中国军队紧急赶到怒江东岸严密布防,日军被迫打消了渡江的企图，并从此再也没有越过怒江一步,但滇缅公路就此中断，直到两年后中国军队开始全面大反攻。