1936年12月12日，发生了西安事变，庞炳勋曾发表通电，讨伐张学良、杨虎城。蒋介石被释放回南京，途经洛阳时，庞炳勋率部开往山西运城驻防，监视张学良、杨虎城部队的行动，防止其东渡黄河。
在运城驻防的半年时间，没有发生过战事，生活比较平静。经过多年征战的庞炳勋对这种安静的生活非常留恋，一心想长期留驻山西，因此派他的秘书找到晋军将领徐永昌，由他向阎锡山提出，让庞炳勋兼任一地方性职务，这样可以留驻山西。但是，卢沟桥的炮声打破了庞炳勋过安静生活的梦想。
1937年7月7日，发生了卢沟桥事变，从而爆发了全面的抗日战争。
8月，庞炳勋奉命开赴抗日前线。当时正值酷暑季节，骄阳似火，庞炳勋率领他的部队从石家庄下车后，沿沧石公路徒步向沧县开进，沿途受到人民群众的慰问和欢迎，使广大爱国官兵受到极大的鼓舞。9月18日，国民党第二十九军的防线被突破，日军继续南进，庞炳勋率部在沧县以北的姚官屯一线对日军矶谷第十师团进行阻击。战况空前惨烈，坚守7天7夜，杀伤大量日军，迟滞了日军的进攻。庞炳勋部也死伤惨重，有一个团只剩下300多名士兵，营以下军官也伤亡很大。因此，不得不撤出战斗，转进至江苏的砀山(1949年后隶属安徽)。
12月，庞炳勋部调归徐州第五战区，由李宗仁指挥，补充了一些武器弹药后，调往海州，担负海防任务。庞升任军团长。
1938年2月中旬，庞炳勋部奉调临沂，参加台儿庄会战，阻止坂垣师团南下。3月10日，坂垣师团在飞机大炮和坦克的支援下，向临沂猛烈扑来，庞炳勋部的阵地一片火海。广大爱国官兵不怕流血牺牲，打退了日军的多次冲锋，顽强地坚守阵地，顶住了坂垣师团的进攻。对于这次阻敌，第五战区司令长官李宗仁在他的回忆录中写道：“敌军穷数日的反复冲杀，伤亡枕藉，竟不能越雷池一步。当时随军在徐州一带观战的中外记者与友邦武官不下数十人，大家都想不到一支最优秀的‘皇军’竟受挫于一不见经传的支那‘杂牌’部队。一时中外哄传，彩声四起。”3月14日凌晨，庞炳勋部与援军张自忠部联合发起反击，激战五天五夜，至3月 18日将坂垣师团赶至莒县，沿途日军尸横遍野。反击作战结束后，张自忠军他调，庞炳勋继续固守临沂。
3月25日，坂垣师团经过休整卷土重来，猛攻临沂。庞炳勋为了缩短战线，将部队撤至临沂近郊，与日军再次浴血奋战，张自忠率五十九军回师增援，另有五十七军的一个旅和汤恩伯的一个骑兵团亦增援临沂。3月30日拂晓，庞、张两军在增援部队的配合下，全线发起反击，又将坂垣师团赶出30余里，解了临沂之围。这是临沂之战的第二次胜利。
这次作战结束后，张自忠的五十九军和增援部队全部调走，临沂仍由庞炳勋孤军坚守。经过一个多月的艰苦奋战，庞炳勋部损失惨重，全部兵力还不足一个旅。
4月19日，坂垣师团又扑向临沂城，有一处城墙被日军的飞机炸毁，日军突进城内，庞军守城部队在居民的帮助下与日军展开白刃战。这时台儿庄会战已经胜利结束。因此，庞炳勋奉命撤出临沂，开往陇海路附近的郯城以南布防，并与占领临沂后继续南下的坂垣师团再次发生激战。4月26日，庞军阵地由四十六军接防，庞炳勋部西调沛县休整。5月，徐州失守，庞部陷入日军重围之中，经全力突围，所部损失惨重，开到平汉线以西舞阳进行整编。
1939年初，庞炳勋派马法五带李振清旅越过黄泛区，向豫东的睢阳、太康一带出击，并先后在大于集和常营与日军作战，阻止日军南下中原。经过数次作战，杀伤了部分日军，并缴获大批战利品，受到国民党政府通令嘉奖。
3月，庞炳勋部奉调华北敌后战场，名为抗日，实为与八路军争夺地盘。蒋介石为了加强庞炳勋的实力，将一○六师归属四十军。这样庞炳勋的四十军结束了长期以来只辖一个师的历史。庞炳勋率领四十军军部及两个师从漯河出发，经洛阳以西的渑池县境北渡黄河，进入山西境内，经过垣曲、阳城到达晋城一带。
5月，日军从太原分路南下，其中一路攻陷长治逼近晋城，庞炳勋部进行了抵抗，但没能阻止日军的进攻，晋城失守。随后，庞炳勋率部在晋城以南，晋(城)博(爱)公路线上的常平附近，与沿晋博公路北上的日军发生战斗。当时庞炳勋的部队还没有换装，仍然穿着棉衣，又适逢下雨，棉衣被雨水打湿，且又系山地作战，部队行动不便，伤亡惨重，不得不退出战斗，转移到陵川一带。日军撤退以后又回到晋城驻防。 9月，庞炳勋升任第二十四集团军总司令。