太平军为扭转西征战局而进行的关键一战。
1853年，太平军在北伐的同时，又派兵西征。西征的战略目的在于确保天京，夺取安庆、江、武昌这三大军事据点，控制长江中游，发展在南中国的势力。从1853年6月到1855年1月，西征军连续作战一年半，取得重大胜利。但后来遇到湘军的顽抗，湖北和江西战场形势对太平军极为不利。
在这种形势下，石达开于1855年1月率军开赴西征战场，在江西湖口与湘军激战，勇挫湘军，取得胜利，从而扭转了西征战局。
1853年6月，胡以晃、赖汉英、曾天养等率太平军2万余人溯江西上，开始西征。西征军进展极为顺利，6月10日占领长江北岸重镇安庆，胡以晃随即坐镇于此，指挥西征战事。赖汉英率检点曾天养、指挥林启容以下万余人进军江西，6月24日进逼南昌城下，对该城实施围攻。由于清军防守严密，围攻没有成功。9月24日，太平等撤南昌围，9月29日攻克九江，林启容率部分兵力驻守。以后，西征军分为两支，一支由胡以晃、曾天养率领，以安庆为基地，经略皖北，于1854年攻克皖北重镇庐州(今合肥)。安徽广大地区的攻取，为太平天国提供了主要的人力物力资源，具有重大战略意义。
另一支由韦俊、石祥桢率领，自九江沿江西上，1853年10月克汉口、汉阳，不久，因兵力不足退守黄州。曾天养率部来援，在黄州大败清军，西征军三克汉口、汉阳，并于1854年6月再克武昌。进入湖南的太平军于4月再占岳州，大败湘军。但在湘潭一战中，太平军伤亡很大。7月，湘军攻陷岳州。
8月，曾天养在城陵矶战斗中牺牲。10月，湘军和湖北清军反扑武汉，武昌、汉阳相继失守。1855年1月，湘军进逼九江。形势对太平军非常不利。为挫败湘军的进攻，主持西征军务的翼王石达开由安庆进驻湖口，坐镇指挥。
石达开到达湖口后，鉴于湘军气势正盛，水师更占优势，便决定扼守要点，伺机退敌。具体部署是：石达开坐镇湖口，林启容仍率部守九江，罗大纲率部守梅家洲。
湘军则首先集中力量攻九江。到1月9日，围攻九江的清军总兵力达1.5万人。从1月14日，塔齐布、胡林翼率部进攻九江西门开始，到1月18日全面进攻，湘军死伤甚众，始终未能攻入城内。于是，曾国藩改变方针，留塔齐布继续围攻九江，派胡林翼、罗泽南等率部进驻梅家洲南4公里之盔山(今灰山)，企图先取梅家洲，占领九江外围要点。1月23日，湘军向梅家洲发起进攻，太平军凭借坚固工事，奋勇抗击，毙敌数百人，击退了湘军的进攻。
湘军进攻九江和梅家洲均未得逞，曾国藩决定改攻湖口，企图凭借优势水师，先击破鄱阳湖内太平军水营，切断外援，然后再攻九江。
1855年1月3日，当湘军陆师尚未南渡时，李孟群、彭玉麟所率湘军水师即已进抵湖口，分泊鄱阳湖口内外江面。罗大纲鉴于湘军水师占优势，难以力胜，决定采用疲敌战法。1月8日夜，用满载柴草、火药、油脂的小船百余艘顺流纵火下放，炮船紧随其后，对湘军水师实施火攻。由于湘军预有准备、未能取得多大战果。此后，太平军常以类似战法袭扰和疲惫敌人。太平军还在鄱阳湖口江面设置木簰数座，四周环以木城，中立望楼。木簰上安设炮位，与两岸守军互为犄角，严密封锁湖口，多次击退湘军水师的进犯。1月23日，湘军水师乘陆师进攻梅家洲之机，击坏太平军设于鄱阳湖口的木簰。石达开、罗大纲将计就计，令部下用大船载以沙石，凿沉水中，堵塞航道，仅在靠西岸处留一隘口，拦以篾缆。1月29日，湘军水师营官萧捷三等企图肃清鄱阳湖内太平军战船，贸然率舢板等轻舟120余只，载兵2000，冲入湖内，直至大姑塘以上，待其回驶湖口时，太平军已用船只搭起浮桥二道，连结垒卡，阻断出路。湘军水师遂被分割为二：百余轻捷小船陷于鄱阳湖内;运转不灵的笨重船只则阻于江中，湘军水师大小船协同作战的优势尽失。太平军乘此有利时机，即于当晚以小船数十只，围攻泊于长江内的湘军大船，并派一支小划船队，插入湘军水师大营，焚烧敌船。岸上数千太平军也施放火箭喷筒，配合进攻。湘军大船因无小船护卫，难以抵御，结果被毁数十只，其余败退九江附近江面。
在湖口大捷的同一天，江北秦日纲、韦俊、陈玉成所部太平军自安徽宿松西进，击败清军参将刘富成部，占领黄梅。
2月2日，罗大纲派部进占九江对岸之小池口。曾国藩命令胡林翼、罗泽南二部由湖口回攻九江，驻于南岸官牌夹。为了给湘军水师以进一步的打击，罗大纲乘势于2月11日率大队渡江前往小池口。当夜三更，林启容自九江、罗大纲自小池口以轻舟百余只，再次袭击泊于江中的湘军水师，用火药喷筒集中施放，焚毁大量敌船，并缴获曾国藩的坐船。曾国藩事先乘小船逃走，后入罗泽南陆营，愤愧万分，准备自杀，被罗泽南等劝止。此后，曾国藩败退至南昌。
太平军湖口大捷，粉碎了曾国藩夺取九江、直捣金陵的企图，扭转了西征战场上的被动态势，成为西征作战的又一个转折点。西征军自湘潭战败后，弃岳州，失武汉，节节退却，一直退到九江、湖口，形势十分不利。但另一方面，由于湘军的进攻，迫使太平军缩短战线，集中起兵力，消除了前段时间战线过长，兵力分散的弱点。加上石达开亲临前线，加强了领导，为反败为胜准备了必要的前提。湘军方面虽然节节胜利，却预伏着失败的因素：由于掳获甚多，斗志渐弱;
由于屡获胜仗，骄傲轻敌;由于长驱直进，离后方供应基地越来越远，运输补给日益困难。正是在这种情况下，石达开等坚守要点以疲惫敌人，并利用有利地形，抓住有利时机，机智果断地分割湘军水师，进而立即主动出击，取得了重创湘军水师的重大胜利，使整个西征战场上的形势为之一变。