公元前334年春天，亚力山大率领47000马其顿军队渡过赫拉斯滂海峡，与驻扎在这里的马其顿老将帕米尼奥的部队汇合。马其顿侦查兵很快发现在赫拉斯滂海峡以东六十里的格拉尼科斯河有大批波斯骑兵，亚力山大随即率军向东前进，寻找波斯主力决战，在格拉尼科斯河遇到了严阵以待的波斯大军。
亚力山大将迎战波斯帝国最出色的军事家、希腊雇佣军统帅蒙农。蒙农也许是亚力山大在整个波斯帝国唯一的对手。早在两年前，马其顿老将帕米尼奥率军在赫拉斯滂海峡旁建立桥头堡时，蒙农就打败了年过七旬、身经百战的帕米尼奥，让马其顿军队退守罗迭坚城。格拉尼克斯战役波斯参战的军队包括两万骑兵，和五千希腊雇佣军。波斯联军的指挥权掌握在爱奥尼亚总督斯庇特里达提和赫拉斯滂总督阿西提手里。
蒙农根据实际情况，向上级提出避实击虚的策略：诱敌深入，避免和马其顿主力对决，只派出小股兵力袭扰，同时实施焦土政策，断绝敌方补给，让顿远征军深陷波斯骑兵的游击战泥潭；自己再亲率希腊雇佣军主力在强大的波斯海军护送下，从海路入侵希腊，联合斯巴达进攻马其顿。这个战略非常好，加入能够顺利实施，亚力山大就没那么幸运了。让人惋惜的是，波斯各省总督根本不接受蒙农的策略：首先嫉妒蒙农得到波斯王信任，其次他们认为自己的波斯勇士完全能够对付马其顿远征军。此次阻击战，蒙农只带来五千希腊雇佣军，就是不想在一场战役中拿自己的老本作赌注。
波斯军队高层们，利用格拉尼克河这个天然屏障：在河对面沿岸排列着阵线长达三公里波斯骑兵。马其顿军队如果进攻，必须渡过水流湍急的格拉尼克河，爬上陡峭的河岸仰攻，而波斯骑兵可以居高临下倾泻箭雨，也可以冲下来攻击半渡的马其顿部队，地形可谓相当有利。帕米尼奥也劝亚力山大先等时机，但亚力山大执意立即进攻，因为他已经看到了波斯阵形的弱点。原来波斯的骑兵是沿着河岸部署的，其机动性强的优势无从发挥，只能被动地抵挡马其顿的攻势，战斗力只相当于轻装步兵；而具备抗冲击能力的希腊雇佣军密集阵放在骑兵阵线后方，完全成为看客。
亚力山大亲率1600名近卫骑兵冲进河里，冒着波斯人的箭雨，艰难爬上河东岸。马其顿军队率先发动进攻。亚力山大先派将领阿铭塔率领1000名轻骑兵和近卫骑兵，在近卫步兵的支持下佯攻波斯左翼远端。这支前锋部队冒着波斯人的箭雨，渡河仰攻东侧河岸上居高临下的波斯骑兵，伤亡惨重，但决不后退，吸住了将近三分之一的波斯军队。亚力山大见波斯阵开始出现混乱，趁机攻击对方薄弱部分，造成波斯军全线崩溃。波斯军至少四千人战死，两千人被俘，据称马其顿仅战死350人。