蔡廷锴于1934年4月离开香港，周游欧、美、澳等地。一路上，蔡大力宣传抗日救国的主张，控诉日寇侵华罪行，抨击南京国民党政府的不抵抗政策，表明自己抗日救国的决心。因此，他受到海外华侨和外国友好人士的热烈欢迎。墨索里尼对他的爱国精神也表示钦佩，说：“我为何要欢迎你，因我向来未见中国人敢和日本抗战者，有之，惟蔡将军耳，不但中国人要崇拜你，即外国人也要崇拜你之英勇，我不管中国政府对你之态度如何，我今天要热烈欢迎你。 ”南京政府令驻各国大使馆设法阻止华侨欢迎蔡廷锴，然而适得其反，有些地方却更热烈。
经过一年零五天的周游生活，蔡廷锴于1935年4月返回香港，继续从事抗日反蒋工作。他与李济深、陈铭枢、蒋光鼐等组织“中华民族革命大同盟”，发展抗日反蒋的统一战线;创办香港《大众日报》，扩大抗日反蒋宣传。同时，蔡将原第十九路军第六十师10万元公积金交给李宗仁、白崇禧，在广西成立一个独立团，以谢鼎新为团长，为抗日反蒋准备力量。
1936年，两广“六·一事变”发生后，广西当局一面扩充军队，独立团也扩编为师，以翁照垣为师长;一面邀请各党派人士商量组织新政府问题。为了粉碎蒋介石关于“广西联日”的宣传，李宗仁、白崇禧曾先后派人携他们的亲笔信到香港，促请蔡廷锴入桂。蔡遂与区寿年、李盛宗等于7月下旬由香港取道越南西贡、河内，进入南宁。蔡到广西，对于粉碎蒋介石的“广西联日”的宣传，起了很大作用。
蔡廷锴到广西后，经李宗仁、白崇禧同意，决定恢复第十九路军建制。8月上旬，他即在香港《大众日报》、《珠江日报》和《广西日报》上同时发表宣言，指出：“我们应海内外同胞的要求，李、白两总司令的邀请，来桂集中，恢复十九路军建制。日寇凶焰已进入华北，形势日益严重，只有积极抵抗，才能挽救国家之危亡”，并号召“十九路军将士，迅速来桂集中，一俟整编就绪，即赴前线与日寇周旋，以偿抗日之宿愿，以付同胞之期望”。之后，即在南宁设立十九路军总指挥部，蔡廷锴任总指挥，恢复三个师的编制，以翁照垣、丘兆琛、区寿年分任第六十师、六十一师、七十八师师长。蔡还兼任军官教育团主任。
不久，李、白与蒋介石言和。李、白问蔡廷锴有何意见，蔡坦率地说：“如果大家确有诚意和平，息争一致抗日，我极表同情。但未实行抗日以前，我个人为贯彻主张起见，即解除兵柄，返港休息。吾人为革命抗日而来，绝不会有做官之念。”接着，蔡与广西当局协商处理第十九路军的问题。该军又被缩编为一个师，归广西部队建制，改为第二十六师，以区寿年为师长。蔡即在玉林宣布结束第十九路军总部及军官教育团的工作，取道梧州，返回香港。
1937年清明节后，蔡廷锴重游南洋。在菲律宾，蔡获悉“七七事变”的消息，便于7月22日回到香港。8月中旬，蔡廷锴应蒋介石的电邀，前往南京，被委为大本营上将参议官。9月1日，蒋召见蔡，说：“现在各方面带兵指挥官均已派定，现在委你为大本营特任参议官。你不可误会，以为参议官是闲差，最好请你住在京中，随时得以咨询。 ”蔡回答说：“军人服从为职志，在此时期，任何职务均可接受。 ”
9月17日凌晨，蔡夫人彭惠芳在香港家中产后身亡。蔡廷锴称这天“可为有生以来最悲痛的一日”。他曾在《自传》一书中写道：“吾妻一生劳苦，结果如此，真令我意想不到。吾妻虽一田间出身之乡下女子，但深知人情世故，对于家务处理，照顾儿女，与及人情客往，不特不要我关怀，即我自己的私事，也由她处理，极尽妇道，可当得起‘贤妻良母’之誉。我的子孙后裔将来读至这里应静默示敬数分钟，才算尽她的孝思。 ”
10月19日，蒋介石在南京又召见蔡廷锴，说：“你已休养数年，等我到汉口命你带兵。”在返回寓所的路上，蔡不幸被车撞伤左脚，膝盖骨裂为三块，由南京经武汉，转往香港玛丽医院治疗。
1938年6月中旬，蔡出院回故乡休养。这时，蔡廷锴结识了“一位娇小玲珑的女子，她是罗湘云先生的女公子，名字是西欧”，并不知不觉被“这活泼可爱的女子所吸引着了”。
此时，日本军国主义强占中国东北，扶植伪“满洲国”傀儡政权，为日本向北或南进一步扩大侵略打下了基础，日本政府在1936年6月修改《国防方针》及《用兵纲领》时就决定对苏联以防为主，只要苏军不南下，日本不应主动挑起事端，而要稳住东北，以利于向华北发展。 10月中旬，日寇进犯广东惠阳。余汉谋、吴铁城电邀蔡廷锴赴广州，共商御敌之大计。 18日，蔡乘小火轮东下，突遭日机扫射，右肋受伤，只好返肇庆治疗。
1939年初，蒋介石起用蔡廷锴任第十六集团军副总司令，夏威任总司令，不久蔡又接任总司令职。迨日寇在防城、龙门、白沙等处登陆，南宁形势危急，蔡又委为第二十六集团军总司令，备战于桂南、粤西一带，旋参加桂南会战。这年7月22日，蔡廷锴和罗西欧在贵县举行了婚礼。
1940年4月，第二十六集团军改编为粤桂边区总司令部，蔡任总司令。就职月余，蔡即呈准辞职，以上将参议官名义，闲居桂林。桂林将陷，又回乡居住，直至日寇投降。
1949年1月底，北平宣告和平解放，蔡廷锴即和由香港及各地陆续到达的民主人士一起进入北京。这时候，蔡整日沉浸在喜庆欢悦之中，他以全副精力，投身到全国政协的筹备工作之中，经常忙到深夜。
新中国成立后，蔡廷锴先后当选为中央人民政府委员、全国政协常委、全国人大常委会常委，全国政协副主席、国防委员会副主席，同时，兼任国家体委副主任及中国国民党革命委员会副主席。蔡还担任世界和平理事会理事。
1968年4月，蔡廷锴因病住院，住院期间得到了党和政府的亲切关怀。但因病情严重，医治无效，于25日在北京逝世。享年76岁。