明太祖朱元璋为了永保江山，在建国以后实行了分封制，把儿孙分封到各地做藩王，藩王势力日益膨胀。朱元璋的盘算是只有自己的亲人才会保卫自己的国家，但是他没想到的是，他后台是否能够镇的住这些藩王，果然太子朱标早死，皇太孙朱允炆继位，年号建文，是为建文帝。建文帝与亲信大臣齐泰、黄子澄等采取一系列削藩措施，建文帝采取了昏招，先削弱小的藩王，结果打草惊蛇，惊动了当时最为强大的燕王朱棣，导致朱棣有所提防。
果然就在建文帝以为准备停当了，便秘密下令擒拿朱棣，但是没有成功，建文帝也有点发昏，当时燕王朱棣要进京奔丧，你抓住他就完了，非要命令他返回封地，结果后来想抓抓不住了，再加上削藩措施严重威胁藩王利益，坐镇北平的朱棣在姚广孝的怂恿下于1399年起兵反抗，随后挥师南下，史称“靖难之役”。
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建文帝无大将可用，只好起用幸存的老将耿炳文统兵北伐，又派李景隆继续讨伐，而建文帝也缺乏谋略，致使主力不断被歼。 朱棣以北平为基地，适时出击，灵活运用策略，经几次大战消灭官军主力，最后乘胜进军，于1402年(建文四年)攻下帝都应天(今江苏南京) 。战争历时四年(1399—1402年)。战乱中建文帝下落不明， 同年，朱棣即位，就是明太宗，嘉靖时期改为明成祖。
朱棣的靖难之役之所以能够成功，除了燕王军队作战骁勇之外，建文帝也帮了不少忙，首先由于朱元璋把武将清理的太干净了，导致建文帝无将可用，还有在关键时刻，除了天祝朱棣，建文帝也昏招频出，每每在朱棣快要被抓住的时候，调走军队，导致朱棣胜利。此外，朱棣之所以能够靖难比较顺利，还是得到了当时的“坦克部队”朵颜三卫。
明洪武二十年(1387)，明朝派遣冯胜、傅友德和蓝玉等率领二十万大军绕道庆州包围了纳哈楚军队驻地。纳哈楚被迫投降。上述蒙古诸部失去屏障，其驻地随时可能遭到明朝的侵掠。二十一年(1388)，蒙古大汗脱古思帖木儿在捕鱼儿海(今内蒙古贝尔湖)被明将蓝玉的军队击败西走。这些重大的军事失败，使大兴安岭以东的蒙古诸部处于孤立无援的境地。他们只得归附明廷。
洪武二十二年(1389)，明廷在这一地区设置了朵颜、泰宁和福余三卫。同时，明廷授封三卫首领以各级官职，进行笼络和羁縻。封阿札施里为泰宁卫指挥，塔宾帖木儿为指挥同知;海撒男答奚为福余卫指挥同知;脱鲁忽察尔为朵颜卫指挥同知。明廷要求他们“各领其所部，以安畜牧”(《明实录·洪武二十二年五月癸巳》)，做明朝的“属夷”。
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蒙古人称朵颜卫为兀良哈，泰宁卫为翁牛特，福余卫为乌齐叶特。这是因为朵颜、泰宁和福余三卫分别是以兀良哈部、翁牛特部和乌齐叶特三部为主组成。后来，明朝也把朵颜卫称为兀良哈卫。当初，三卫当中以泰宁卫最强大，其次福余卫，朵颜卫在后。后来，朵颜卫实力迅速壮大，跃居三卫之首。因此，明朝往往把三卫笼而统之地称作朵颜三卫或兀良哈三卫，把朵颜、泰宁和福余三卫的驻地统称为“兀良哈地区”。
朱棣在发动“靖难之役”前，借助兀良哈三卫蒙古人的支持，挫败了镇守大宁卫(卫治在今赤峰市宁城县)的宁王朱权。后来，他又向兀良哈三卫借用3000名精骑兵，作为其“靖难军”的骨干。从史书上看，这个骑兵部队每次战斗总是打主攻，往往以少胜多，出其不意，以千人军队击败万人军队，真正称得上当时的坦克部队。为朱棣的靖难之役立下了汗马功劳。
但是事后论功行赏，朱棣并没有完全兑现诺言，虽然封在大宁地区，但是朱棣后来却不允许他们放牧，朵颜三卫做了坚持不懈的斗争，虽然在朱棣时期被打败损失严重，但是依然坚持战斗，后来随着明朝军事实力下降，到15世纪中期，他们终于来到明朝长城边外驻牧。此后，兀良哈三卫驻牧地分布情况是：“自大宁前抵喜峰口，近宣府，曰朵颜;自锦(州)、义(州)历广宁(卫)至辽河，曰泰宁;自黄泥洼逾沈阳、铁岭至开原，曰福余。”(《明史》卷328)。从此，西拉木伦河和辽河以南，东起开原，西近宣府的长城边外，均属兀良哈地区。