1580年，西班牙国王腓力二世以葡萄牙国王曼诺尔外甥的身份兼任葡萄牙国王，组建“无敌舰队”，使西班牙成为欧洲第一海上强国。在亚洲，葡萄牙在印度建立了殖民据点，占领了马六甲，并征服了菲律宾群岛。这时的西班牙殖民者打算利用菲律宾为基地来征服中国。1574年1月11日，殖民者雷克尔上书国王说:“如果陛下乐意调度，只要不到60名优良的西班牙士兵，就能够征服和镇压他们(指中国人)。”1576年6月2日，西班牙驻菲总督桑德在给国王的信中说:“这项事业(指征服中国)容易实行，费用也少。”
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中国地大物博、物产丰富是西班牙要侵略中国最重要的原因。16世纪末，西班牙人在征服了菲律宾之后，即开始积极考察、分析中国国情、民情，并对福建沿海进行侦察，熟悉航道并绘制地图。1576年，桑德在给腓力二世的一份报告中详细阐述了他的侵华计划:“这项远征需要4000到6000人，配备矛、枪、船、炮和所需要的弹药”;“有2000到3000人，便足以占领所要占领的省份，用那里的港口和舰队，组成海上最大的强国，这是十分容易的，征服一省之后，便足以征服全国。”
对国王游说成功后就准备好充足的兵力。侵华远征军计划由1万到1.2万名西班牙士兵组成，另加5000名日本人。远征军总司令由菲律宾群岛的总督担任。军队由枪手、甲胄兵和毛瑟枪手等组成。派遣4艘大帆船的船员，以及三四名铸炮者，还有12名武器和抛火器的工匠、一些能制沥青的手工艺匠以及能造高舷侧大帆船的船匠。此外，腓力二世命令印度总督送来500名奴隶，并派1名军官到日本，通过日本的神甫招募军队。远征中国最好有葡萄牙人参加，因为葡萄牙人在这一地区有经验。对葡萄牙军官委以重任，双方协同作战，互相配合。
进攻中国以菲律宾群岛为军事基地，西班牙远征军寻找了四条进攻中国的路线，并认为最佳航线应取道麦哲伦海峡。
在中国建立58个大主教、主教和一个总主教;建立一个新的有关税赋的军事制度;建立一系列爵位，如公爵、伯爵和侯爵，在中国委任4到6名总督，如同十五省的巡抚，拥有与其他殖民地总督一样的权力;与北方蒙古族和解，打击土耳其。在陆上建立自中国到西班牙的邮传路线。腓力二世成为中国的主人后，他将成为柬埔寨、暹罗等中国属国的君主。征服中国后，可保障印度从来自中国的商品获得利润，这对印度的殖民统治很重要。在中国的附属国中建立统治权，以建立联盟和通商，传播基督教。中国人届时可航行至秘鲁及西班牙等殖民地，中国人和西班牙人的关系将进一步巩固。西班牙可利用中国人作为他们的殖民劳力进入菲律宾，开发菲岛。占领中国还可防止法国、英国及不同宗教和北方国家前来中国。
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1587年，殖民主义者让桑切斯到西班牙向国王面呈计划书。腓力二世对该计划大加赞赏，并积极准备采取行动。
16世纪中叶，英国通过圈地运动、血腥立法和海外掠夺，获得迅速发展，同时强烈希望向外扩张。这种扩张与西班牙的利益发生激烈冲突，导致双方兵戎相见。
1588年5月末，西班牙“无敌舰队”从里斯本扬帆出航，远征英国。这时“无敌舰队”共有舰船134艘，船员和水手8000多人，摇桨奴隶2000多人，船上满载2.1万名步兵。8月8日，两军在法国加莱东北海上进行了激战。由于西军组织不力，“无敌舰队”被打得七零八落。到10月，“无敌舰队”仅剩43艘残破船只返回西班牙，以近乎全军覆没的结局惨败。
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“无敌舰队”的惨败是西班牙国力衰败的转折点。更为严重的是，荷兰从西班牙统治下获得独立后，国力不断上升，与西班牙在各领域进行较量。它来到亚洲后，成为西班牙的第二大竞争对手，从而牵制了西班牙的力量。荷兰殖民者斯佩伊贝格在描绘荷兰在亚洲的战略轮廓时谈到:“依我的看法，建立我们在东印度的事业和成为摩鹿加群岛(今印尼)主人的最好和惟一方法，就是派遣一支舰队和武装力量，直接到菲律宾，进攻在那里的西班牙人。”与英荷的战争使西班牙自顾不暇，腓力二世不愿意再在亚洲陷入与中国的长期战争中。在这种情况下，西班牙侵华计划只得一搁再搁，直至最后流产。