东汉光武帝建武16年(西元40年)2月，素来臣服于中国的交趾郡(今越南北部)发生叛乱。交趾女子征侧(Trung Trac)因其夫为交趾郡太守苏定所杀，愤而起兵反抗，其妹征贰(Trung Nhi)也号召回应。
姐妹两人所带的叛军得到交趾、九真、日南、合浦等郡越人的支持，因此击败汉朝驻军，攻陷岭南65座城池。征侧自立为王，号称“征王”。征侧自立为王后，东汉光武帝便下令南方各郡制造舟、车，修筑道路，储备军粮，准备日后进兵平反叛乱。
建武18年4月，光武帝拜马援为“伏波将军”，当时马援已五十多岁。他统领汉军八千，合交趾兵共两万军队，以及两千艘车船，采水陆并进方式，南攻交趾。马援大军沿水路而进，深入交趾腹地，依山开道千余里，直捣二征巢穴，二征落荒而逃，后来还是被马援军擒获。建武19年5月，二征被斩首，叛乱弭平。
马援军战胜之后，并没有马上凯旋回来，而是率军往交趾南方前进，直至把二征的党羽悉数翦除为止。马援凯旋回归之前，还在当地立铜柱表功，以为汉界之极，共有四处：一在钦州之西为东界;一在凭祥州南界;一在林邑北为海界;一在林邑南为山界。于铜柱上刻：“铜柱折，交趾灭”。
马援在建武20年(西元44年)9月胜利而归，所到之处，协助百姓疏浚渠道、治理城廓，还把农耕技术教授给当地百姓，促进岭南农业经济的发展，成为一时佳话，马援在当地的声望达到顶峰，受到很多百姓的热爱与推崇。马援返回东汉之后，光武帝为表彰他的战绩，封他为新息侯。