达·伽马离开印度走后，他留下的5艘船就担负起掠夺阿拉伯船只、破坏埃及与印度之间贸易的任务。这是葡萄牙也是欧洲人在亚洲设立的第一支永久性舰队。为了报复，沙末林组织了反对葡萄牙和柯钦联盟的5万大军讨伐与葡萄牙人结盟的柯钦，留下来的葡萄牙人与柯钦军队逃到一个小岛上苦苦支撑，直到1504年另一支葡萄牙舰队到来后才解围。此举加深了柯钦与卡利卡特的仇恨，也促使柯钦与葡萄牙走得更近。同年，葡萄牙与柯钦正式结成联盟，并且把在此修建的一个永久性的据点称为曼努埃尔，是当时葡萄牙国王的名字，以示此据点的重要。1502年~1505年，曼努埃尔多次派舰队在海洋上拦截阿拉伯人的商船以保证自己对香料贸易的垄断。在达伽马以前，每年从传统商路上亚洲流到欧洲去的各种香料，共达350万磅，而在这几年里，平均每年不足100万磅。有一个估计说，在这几年里，曼努埃尔平均每年从香料贸易上所取得的净收入为百万克罗塞多。尽管卡布拉尔和达伽马全力“摧毁”和“扭转”，毕竟还是未能垄断全部的香料贸易。经验表明，仅靠在一两个据点，哪怕年年派出远征队去装运香料，也办不到这一点。因此有必要在印度常设一支军队。
战前的1505年，葡萄牙国王曼努埃尔一世得到了达·迦马的启发，派出其第一个总督堂·弗朗西斯哥·德·阿尔梅达带领21只船去加强东非和印度新建立的的葡萄牙殖民地。1505年3月，第一任印度总督弗兰西斯科·德·阿尔梅达率20艘船组成的舰队离开里斯本出发了，船员中包括有三四百名接受过军事训练的水手，1500名士兵，200多个炮手，以及各种工匠，后来受命为西班牙进行环球航行的麦哲伦也在其中，不过当时他的身份是下级军官，而且还在一次战斗中受了伤。这只舰队的任务简而言之是征服印度，垄断香料贸易。同时，他们还担负着传教的职责。阿尔梅达控制了整个东非海岸的与阿拉伯和印度的贸易，还把柯钦变成了葡萄牙在印度的贸易中心。
他们一方面控制港口贸易，另一方面又派出船只打击海上的阿拉伯和伊朗的船只。要控制印度洋，有两个关键点是必须掌握的，一个是红海的出海口，一个是波斯湾的出海口，而要控制后一个则必须控制扼守出海口的霍尔木兹城。1507年葡萄牙人攻占了这个城市，然后强行征税，照例他们采取了异常残忍的手段：割掉了所有俘虏的鼻子，砍断所有男子的右手，割掉女人的耳朵。不过他们由于立足未稳，所以占领这个城市的时间并不长。为了进行印度航线上的香料贸易，葡萄牙在里斯本成立了印度公司专门负责此事，东方贸易的中心由威尼斯转到了里斯本和安特卫普，这一贸易分配体系的重大变化使以往掌握东方贸易的威尼斯人的利益受到了重大损害，到1504年他们的船只在地中海港口已没有任何香料可以装了，这引起了威尼斯人的强烈不满。这时便发生了一个天主教国家联合一个伊斯兰教国家反对另一个天主教国家的事情，威尼斯人帮助埃及人建立一支舰队以打击葡萄牙人。