540 年，抵抗了拜占庭军队达6 年之久的哥特人遭到了惨重的失败。哥特人在经历维提吉斯投降、伊尔德巴德被刺杀，而后的埃拉里克一事无成的混乱局面后，迎来了托提拉，这位东哥特国王“行伍出身，武艺高强，勇猛过人，同时又颇具指挥才能”。托提拉的军队在与拜占庭军队的作战中，不断取得胜利。对于拜占庭人来说托提拉“就像阿波罗一样。
不可战胜”。拜占庭所派遣的地方行政长官则认为“是上帝领导了蛮族，他们是不可战胜的”。托提拉为了达到围困罗马城的目的，率领部队进攻意大利南部重镇那不勒斯。为了增援那不勒斯，查士丁尼一世不得不重新派遣将领前往意大利，来负责指挥意大利各指挥官以及向前线士兵提供军需物品。然而这些部队以及救援物资都没能及时到达，那不勒斯迟迟得不到增援。而托提拉对那不勒斯市民以及士兵保证只要在三个月之内交出那不勒斯城，他就保证保护那不勒斯人的安全。在久未得到拜占庭的增援下，科农率领那不勒斯士兵以及市民投降。而托提拉对他的俘虏“表现了如此宽大仁慈的精神，乃至人们没有料到敌人或者蛮族会做出这样的事情来”，而这或许也是托提拉的军队能够不断取得胜利的原因之一。
托提拉在攻破那不勒斯城之后，将目标指向了“永恒之城”罗马。意大利战场的溃败以及罗马城的被围，对于志在恢复罗马昔日荣耀的查士丁尼是不能接受的。为了彻底解决意大利问题以及消灭东哥特王国。查士丁尼不得不再次派遣贝利撒留对付托提拉。但是贝利撒留此时并没有更多的士兵可用。这既与查士丁尼对他的不信任有关，“因贝利撒留深得贵族人心，查士丁尼对他非常疑惧，唯恐他功高压主”，进而哗变，不愿意给他过多的金钱和粮食。如同他在东方前线一样，军中反对派的掣肘、皇帝的猜疑和军援短缺使他无法施展军事才华。
托提拉在得知贝利撒留没有足够的兵力同其抗衡时，决定进攻贝利撒留的军队。考虑到长此下去，拜占庭军队将会丧失更多的城市，贝利撒留决定派维塔利安 的侄子约翰到拜占庭求援。但是约翰并没有完成任务。由于没有足够的兵力，在托提拉围攻罗马城时，远在拉文纳的贝利撒留根本无法抽出兵力去支援罗马。救援迟迟未到，整个罗马城陷于饥寒交迫的境地，为此罗马人派出使者希望与托提拉达成协议，如果在约定的时间内得不到拜占庭军队的支援，他们会主动交出罗马城。而托提拉这次却没有像对待那不勒斯市民和士兵那样接受罗马人的提议，而是继续围攻罗马城。
饥寒交困下的罗马城，不久被托提拉攻陷。攻占罗马城后，托提拉给查士丁尼一世写信，提出和谈，两国恢复交战前的边界，如若不然他将会将罗马城夷为平地，并处死所有被扣押的罗马元老。而查士丁尼一世则对托提拉表示意大利战场是由贝利撒留全权负责，他只能与贝利撒留谈判。贝利撒留写信警告他最好不要毁坏罗马城。“或许贝利撒留知道如何利用托提拉的虚荣心”，托提拉竟然听从了他的奉劝。在将罗马城的大部分城墙拆除后，托提拉放弃了这座城市。放弃这座城市，对于托提拉来说是“愚蠢的行为”。这也恰恰说明了托提拉及其领导下的哥特军队“擅长作战、进攻、劫掠，却疏于防守和建设”，这或许也为东哥特王国后来的战败埋下了伏笔。
547 年4 月贝利撒留在托提拉放弃罗马城不久，便重新恢复了这座城市的城防，罗马城重新回到了拜占庭人手中。但是拜占庭军队在意大利战场的被动局面并没有就此改变，军队处处败退，贝利撒留在意大利战场遇到了前所未有的困难，迫使他多次向皇帝查士丁尼一世写信求援。救援迟迟未到，城池又陆续被托提拉攻陷，面对此种困难，548 年贝利撒留决定派安东尼娜到君士坦丁堡利用她和塞奥多拉的关系增加兵力，扭转意大利战场被动的局面进而击败东哥特人。但是塞奥多拉却突然病死。不久贝利撒留被查士丁尼一世召回。
罗马城在贝利撒留被召回后不久再次被托提拉攻陷，此时的托提拉没有像上次那样放弃罗马城，而是决定将哥特人以及俘虏迁往此城。在拉文纳依旧在拜占庭人手中的情况下，罗马城成为了哥特人的临时都城，“再次扮演了许久未有过的政治象征”。意大利战场失利，被查士丁尼一世任命为意大利统帅的日耳曼努斯突然病死，斯洛文尼亚人越过多瑙河并不断侵扰罗马的领地，波斯人不断在东方制造战事。拜占庭陷于不利的局面。查士丁尼任命宦官纳尔西斯为意大利统帅，取代贝利撒留指挥哥特战争。
拜占庭军队在到达塔吉奈后，与托提拉的军队形成对峙。552 年6 月底，双方军队在塔吉奈展开决战。但是托提拉却规定哥特军队在作战中只准使用长枪，不准使用弓箭或者其他武器。这样的战术以及武器装备，面对纳尔西斯以8000 骑兵组成的新月队形，是毫无优势的。在这场战役中，托提拉的军队遭到沉重打击，托提拉溃逃过程中被刺伤，在到达卡普莱城不久，这位“被庶民誉为比阿拉里克和提奥多里克还要优秀的东哥特国王”走到了生命尽头。虽然托提拉在与拜占庭军队交战中显示出了卓越的军事才能和高超的军事谋略，但就此次战斗的布阵以及指挥而言，“他是不能胜任军事统帅的。”
托提拉统治下的东哥特王国为了反抗拜占庭的统治，付出了惨重的代价。东哥特王国再也恢复不到往日的强大，在不断打击下消失在历史长河中。然而查士丁尼“在地中海西部发动的战役使帝国的国库耗之殆尽，使巴尔干和亚洲各行省被忽略、易受攻击”。其他蛮族如“格比德人、法兰克人、日耳曼人，又侵入意大利”，带来了新的边境危机。“就在和君士坦丁堡隔黑海相望的东欧草原上，已经重新卷起一股不祥的游牧民族风暴。”哥特战争虽然最终以拜占庭人的胜利而告终，但是它“使拜占庭帝国征服意大利的战争成了旷日持久的战争，延续了近20 年，耗尽了拜占庭的财力和物力。