1521年，也就是明朝正德十六年，时任广东海道副使的汪锐，奉朝廷之命，起兵攻打长期盘踞在澳门、屯门两岛上的葡萄牙海军。可以想象一下，永乐帝时期大明的海军实力那是首屈一指的，到了正德皇帝时期，这种实力还是相当厉害的，在经过几天的激战之后，葡萄牙海军由于粮草军需物资无法及时供应，另加水土不服等原因，在激战数日之后，仓皇而逃。
战争虽然胜利，明朝也发现自己的弱点，虽然火器对北方蒙古有着绝对优势，但对西方人就是小巫见大巫，山寨的火炮就是大名鼎鼎的佛郎机，在万历三大征的抗倭令人印象深刻。
1523年，明葡在西草湾爆发了第二次战争，这次明军有了屯门之战的经验和明朝引进了先进火器，使开战之初，明军便占上风，葡军以失败而归。至于第一次明军以多打少还惨胜主要是由于明朝与葡萄牙之间火器的差距，葡军的弗朗机火铳、大炮和战船都比明军先进。其次是明军对葡军不熟悉和葡萄牙所筑工事的防御力强，守卫的地势险恶。
这场战争同样是一个不容忽视的事件，明朝在东南沿海与欧洲殖民者进行的一系列小规模战斗，使大航海时代初期的欧洲人意识到征服中国只是愚蠢的想法，与中国搞好关系谋求经济利益才是正途。