明万历47年(公元1619年)正月，努尔哈赤再次亲率大军进攻叶赫部，这一次给了叶赫部以沉重的打击。叶赫部赶紧向明朝求援。明帝国在努尔哈赤攻陷抚顺、清河以后，已任命兵部左侍郎杨镐为辽东经略，起用山海关总兵杜松、辽东总兵李如柏等大举讨伐努尔哈赤。接到叶赫部被讨伐的消息，明朝便日夜催促杨镐等起兵，还命令福建、浙江、陕西、四川、甘肃等省发兵驰辽，“期灭此奴(努尔哈赤)，以雪败亡之耻”。于是，一场你死我活的战役——萨尔浒之战，就这样拉开了序幕。
杨镐等明朝诸将誓师后，商议兵分四路，分进合击，直捣赫图阿拉。杨镐作镇沈阳，指挥全局。计划的四路中，东路由辽阳总督刘綎率明军1万人和朝鲜援军1万人出宽甸;南路由辽东总兵李如柏率25000人，由清河出鸦鹘关;西路由山海关总兵杜松率领3万人由沈阳出抚顺关，入苏子河谷;北路由开原总兵马林率领明军及叶赫军2万余人，从开原出三岔口(今辽东开原南)。四路兵马，以西路为主力，齐向赫图阿拉逼近。这本来是一个十分精妙的计划，可惜在明军出动前就被努尔哈赤探知了。
努尔哈赤得知明军四路进击的军事部署后，并没有分兵迎击，而是采取“凭尔几路来，我只一路去”的作战策略，集中优势兵力逐一击破。于是，努尔哈赤亲率6万八旗兵，迎击来势汹汹的明军。
万历四十七年三月初一，东路的刘綎军从宽甸出发向西开进;北路的马林军从开原出发，叶赫军还没开始行动;南路的李如柏虽然已从清河堡出发，但行动也是相当迟缓;只有西路主力杜松部俨然一股大无畏的阵势，浩浩荡荡地前往赫图阿拉。不过这位杜松将军虽然“勇键绝伦”，却是个有勇无谋之人，他为了强立头功，竟不顾将令，擅自先行。待杜松赶至浑河时，努尔哈赤早已在山林深处埋下精兵，并派人堵住浑河的上游，给杜松制造河水很浅的假象。杜松哪会料到这一举措，见水很浅便率军渡河，不料等杜松军一下水，后金军便决堤放水，此时河水骤涨，淹没肩头，明军被河水冲散的就有几千人。还没开战，努尔哈赤已经取得一次小小的胜利，后金军士气大涨。
杜松带领剩余的军队到达萨尔浒之后，得知后金正在加紧赶修“形势险要，扼锁阳之咽喉”的界凡城以阻挡明军东进，便决定迅速进攻界凡城。界凡城北临浑河东岸的吉林崖，为界凡第一险要之处;南连扎喀关，为界凡第二险要之处;西隔苏子河和萨尔浒山相望，两地相距十余里;东至后金都城赫图阿拉100余里，而且道路平坦。就是说攻下界凡城，后金国都城赫图阿拉就近在眼前了，因此这里成为两军必争之地。杜松将兵力一分为二，以一部在萨尔浒山下结营驻守，他亲率另一部渡过界凡渡口，准备从界凡城下的吉林崖攻入。
努尔哈赤认定杜松军是明军主力，只要破了杜松，其余几路人马都不足为患，因此他只派了500人防守自宽甸来攻的刘綎军的先头部队，而将主力集中来迎战杜松。他派遣大贝勒代善率两旗兵力增援吉林崖，截击杜松，使得杜松两部不能互援;自己则亲率八旗兵冲向萨尔浒，进攻萨尔浒的杜松军主力。明军战车阵发射巨炮，炸弹爆发，血肉横飞。后金铁甲骑兵奋力冲击，在呐喊声中，狂扑明军萨尔浒大营。铁骑集中一点，拼死进攻，终于突破战线，纵横驰突。经过一场激烈的战斗，萨尔浒的明军被击溃，伤亡十分惨重。而后，努尔哈赤又驰兵与代善会师，打算击破进攻吉林崖的杜松军另一部。此时进攻吉林崖的杜松军另一部，听到萨尔浒大营失陷的消息后，早已军心动摇，成为惊弓之鸟，失去战斗力。突然遇到从吉林崖山上压过来的后金军，士气更加低落，明军被杀的丢盔卸甲。杜松率官兵奋战十余阵，企图占据山头，突然大风扬尘，无法辨认方向，明军只好打起火把。明军在明处看不见敌人，铳炮都打到丛林中去了;后金军却是从暗处击明，百发百中。随后，后金军以数倍于杜松军的兵力四面围攻，杜松军左右冲击，矢尽力竭，大部分明军战死，剩下的明兵向北一直溃退到浑河，由于抢着渡河，你推我挤，人马杂踏，被杀和淹死者不计其数。有些明兵过河后，经营盘逃至硕钦山，被追击的后金兵全部歼灭。
努尔哈赤初战告捷，消灭了西路的明军主力，便将目标转移至北路明军。总兵马林率领的北路明军，原计划从开原出发、出靖安堡，可是临时改由三岔口进入后金地界。三月初一晚间，马林率军到达富勒哈山的尚间崖，在此安营扎寨，命潘宗颜等率一支人马驻守斐芬山，这样和因运送辎重退守斡珲鄂模的西路龚念遂部，互为犄角，可以彼此声援。
努尔哈赤消灭西路明军以后，便挥军北上追敌，因天已昏黑，他率军宿于巴尔达岗，大贝勒率军驻于哈克山。其他诸贝勒大臣率军沿土木河警戒。第二天清晨，代善带领三百余骑驰往尚间崖，当时马林已得到杜松部被歼的消息，心头也有一些害怕。见后金兵到达，便“回兵结营寨，四面向，环营浚壕三匝，列火器，俾习火器者步行立壕外，其外密布骑兵，又列诸火器，他士卒皆下与结方阵，列于壕内”。于是，代善将侦查情况派人报告努尔哈赤，努尔哈赤便命诸贝勒大臣领兵与代善汇合，他与四贝勒皇太极率领一千人马进攻。努尔哈赤与皇太极率军迅速进抵尚间崖，登山瞭望，见明兵已布阵待战。他企图命令后金军先占领山巅，然后向下冲击，正准备挥军登山，忽见明营内外合兵，正要冲杀。努尔哈赤看到这个情况，立即收回成命，要八旗兵下马步战，可是此时明军已从西边突至，代善便怒马迎战，直入其阵。二贝勒阿敏、三贝勒莽古尔泰与诸大臣等，亦率旗冲阵。一阵激战，明军再次大败。同时，尚未参战的六旗兵，不待布列行阵，就纵马飞驰，直冲马林明军大营，马林怯战，策马先奔，逃回开原，副将麻岩战死，余中大溃，全营皆没。
努尔哈赤消灭尚间崖明兵后，随后挥军东进，攻打驻守斐芬山的明军潘宗颜部。这时，叶赫贝勒金台石、布扬古等率军相助明军，与潘宗颜部合军，行至开原中固城，得知尚间崖明军已败，于是回军。努尔哈赤命令后金军半数下马步战，另一半骑马在后，向山上推进，已成包围之势。斐芬山的明军进行顽强抵抗，不断发射火器，但是后金军仍奋勇冲击，潘宗颜阵亡，全军被歼。至此，后金又粉碎了北路的明军。
夺得尚间崖和斐芬山后，努尔哈赤立即转兵南下，迎击东路刘綎军。刘綎治军一向严整，行则成阵，止则成营，炮车火器齐备，装备精良，战斗力强，努尔哈赤根据刘綎军的这一特点，采取诱敌速进、设埋伏全部歼灭的打法。当时，刘綎军并不知道西路、北路已经失守，正向距离赫图阿拉50里的阿布达里岗行军。努尔哈赤知道阿布达里岗一带山路险隘，重峦暖叠嶂，很容易设下埋伏，于是亲率4000兵守城，派遣主力埋伏于阿布达里岗，并命令少数人冒充明朝士兵，拿着杜松令箭速去与他汇合。刘綎果然中计，下令轻装进城，等他们到阿布达里岗时，刘綎让兵马单列行进。后金军突然冲出，只见伏兵四起、首尾齐击，刘綎力战而亡，全军溃败。随后，努尔哈赤又乘胜破降了与刘綎协同作战的朝鲜军。
杨镐作镇沈阳，掌握着一只机动部队，但是当他听闻三路丧师，却没有作出丝毫的应战反应，还急令李如柏率领的南路明军火速撤往清河。李如柏受命撤军时，沿途听到山上后金兵的鸣螺声，还以为有伏兵或者追兵，明军惊慌逃命，自相踩踏，死伤千余人。至此，萨尔浒战役落下帷幕。
萨尔浒之战示意图
萨尔浒战役是战争史上以少胜多的典型战例，在战斗中，努尔哈赤充分显示了其机动灵活的指挥才能，还有后金将士勇猛战斗的作风。五天之内，三个地点进行了三次大战，战斗前部署周密，战斗中勇敢顽强，战斗结束后迅速脱离战场，立即投入新的战斗。明军惨败的消息传到开原、铁岭、沈阳、辽阳等地，众人皆惧怕，纷纷逃窜。从此，明朝在辽东的统治动摇，军事力量一蹶不振，对于后金的威胁只有招架之功，再无还兵之力。
萨尔浒战役后，明朝的辽河以东基本沦陷，后金则继续与明朝争夺辽西地区。最终努尔哈赤连夺辽宁、沈阳、广宁等地，达到了40年戎马生涯的顶峰。