曹操在平定北方之后，于建安十三年(208年)正月回到邺城后，立即开始了向南用兵的军事上和政治上的准备。
同年七月，曹操挥军南下，八月，荆州刘表病死，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。曹操接受了荀彧的意见，先抄捷径轻装前进，疾趋至宛、叶。九月，曹操到达新野县，刘琮就以荆州投降曹操，派人用朝廷过去颁发的符节去迎接曹操。刘备既惊骇又颇气愤，只好立即弃樊南逃。
曹操进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹操下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。
曹操从江陵出发，将要顺长江东下。此时刘备与孙权结成联盟共抗曹操。同年十二月，孙刘两军逆水而上，行至赤壁，与正在渡江的曹军相遇。曹军当时已遭瘟疫流行，而新编水军及新附荆州水军难以磨合，士气明显不足，初战被周瑜水军打败。曹操不得不把水军"引次江北"与陆军会合，把战船靠到北岸乌林一侧，操练水军，等待良机。周瑜则把战船停靠南岸赤壁一侧，隔长江与曹军对峙。
当时曹操为了北士卒不习惯坐船，于是将舰船首尾连接起来，人马于船上如履平地。周瑜部将黄盖诈降，用火攻之计把曹军战船全部烧光，火势还蔓延到曹军设在陆地上的营寨。顷刻间，浓烟烈火，遮天蔽日，曹军人马烧死和淹死的不计其数。
周瑜等率领轻装的精锐战士紧随在后，鼓声震天，奋勇向前，曹军大败。孙刘联军取得了赤壁之战的胜利。
在《三国演义》中，赤壁之战是全书最重要、规模最大、人才最集中的战事。后代的文学家在以此次战争为题材而创作诗、文、小说时，又往往有意地渗入了夸张、附会的成分。对于曹操的兵力有八十万、一百万等夸大。
经过几十年的大混战，到了曹操统一北方，北方的人口数量未必有东汉末期的十分之一。像长安这种百万人口的大都会，经过李傕、郭汜之乱，全城人口竟然只剩几千，还都是老弱，就算想抓一百壮丁难度都很大。曹操占领袁绍的冀州后，兴致勃勃地说：“冀州真是大州啊，足足有三十多万户呢!”按照一户五口算，才有一百五十万，当时北方人口的减员很多。
既然北方生存状况糟糕到这种程度，加上曹操还要对付让他头疼的西凉马腾、韩遂的十几万羌汉联军，北方还有鲜卑、匈奴之类的外族，他就算真的能凑出八十三万军队，也不敢全都调到南方作战。
所谓八十三万大军，也并非是罗贯中先生大笔一挥信手一写，倒也有些依据。所谓的依据，来自曹操在赤壁之战前给孙权写的一封恐吓信，信里他特别说自己带来了八十万大军。所谓恐吓信，自然是胡说的，没有一点可信度。所以赤壁之战曹操带了多少兵，一直是千百年来历史学家们特别喜欢研究的一个问题。
现在公认的曹军数字，是二十多万，这二十多万里还有荆州降卒八万，就是说曹操带来的兵马不过十多万。
曹操在小说里是率领八十三万大军诈称百万，现实中则是带了二十万人诈称八十万，后者貌似比较可信。但不管怎么说，对于孙权和刘备来讲，二十万大军也足够他们头痛的了。
那么，当时孙刘联军有多少人呢?
小说里说是刘备一万，孙权五万。刘备逃到刘表手下做附庸带了几千人，在新野驻扎的时候招了几千人，后来又吞并了江夏刘琦接管的黄祖防备江东的水军守备队两万人，这样他派出一万人应该不困难。相比之下，孙权当时实力很分散，他的常备军总兵力也就是十万人，还要监视各地士族，自然不可能拿出全部人马来，一般人认为当时周瑜带到赤壁的军队应该是三万人。
战争的结局和小说里差不多，曹军经过大瘟疫折损了很多人，周瑜派人用火船烧了曹操的船，曹操没办法，只好带着十几万军队回家了。