康熙十二年(1673年)春，镇守广东的平南王尚可喜疏请归老辽东，康熙皇帝遂乘势作出了令其移藩的决定。而后，又对镇守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照准。在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。对于吴三桂的真实意图，康熙皇帝非常清楚。他认为，吴三桂和朝廷对立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也”。于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地经理撤藩事宜。十一月，吴三桂诛杀云南巡抚朱国治，自称天下都招讨兵马大元帅，提出“兴明讨虏”，起兵造反。
由于吴三桂专制滇中十四年，在反叛之初，叛军乘锐连下贵州全省、湖南的衡州。福建靖南王、广东平南王二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，陕西之王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。一时之间，形势对吴三桂非常有利。
到康熙十三年四月,整个云南、贵州、四川、广西、湖南、福建六省全部落入叛军之手。全国形势异常动荡不安。
偏偏在此时,吴三桂犯了一个绝大的战略错误：他没有乘军事上连连获胜之机，一鼓作气打过长江直上中原，却在长江边上勒马观望起来。从此，他再也没有能够跨过长江。后世学者谈到这个原因时，众说纷纭。
有人认为，吴三桂深知自己在长江以北地区名声太烂，担心过江后处境尴尬。吴三桂这个人的一生，是相对来说比较矛盾的。他投靠满清，将南明永历皇帝杀死，本身就已经彻底背叛了大明王朝和汉人。可是在晚年的时候，因为康熙皇帝要削藩，他再次选择反叛满清，甚至打着恢复汉人江山的旗号，可惜人心已经回不来了。
另一种看法则认为，吴三桂担心自己逼得太紧，会断送扣在北京的长子和长孙的性命。因此，他才会放还一直扣押在手中的皇帝特使，让他们带信给康熙皇帝，表示愿意划江而治，裂土罢兵。
在造反之前，吴三桂曾经派人前往北京，希望把儿子吴应熊给接回来。可是吴应熊对此表示拒绝，他将康熙皇帝削藩的事情秘密告诉了吴三桂，并且将自己的大儿子吴世璠带回了云南。
结果，吴三桂想要保住子孙性命的想法，反而断送了他们的性命。康熙接到吴三桂的书信后，立即召开会议。他不顾悲痛欲绝的嫡亲姑姑和硕建宁公主的苦苦哀求，决定公开处死自己的姑父和表哥，即吴三桂的长子吴应熊和吴应熊的小儿子吴世琳全部杀死，以示决不妥协、不共戴天之决心。
据说，吴三桂得到一子一孙被处死的消息时，正在吃饭。他大惊失色，推翻饭桌叫道：“想不到皇帝小小年纪竞能如此行事!事情无可挽回了!”如今，他只能和小皇帝拼个鱼死网破了。但此时，他已经错过了将战火烧到敌人土地上的最好时机，只能在已经占据的土地上展开殊死战。
其实吴三桂不止吴应熊这么一个儿子，但是很显然他对自己这个儿子是最有感情的。从吴应熊的处事风格我们就能看得出，这是一个有担当有智慧的人。吴应熊为何不提前逃走?吴应熊若是逃走了，那么康熙必定会追查下去。直接矛头将会对准吴三桂，这是吴应熊不想看到的，他不愿意自己一个人的问题，而使得吴三桂的大业提前被揭发。他留在北京，反而是可以麻痹康熙的一种手段。吴三桂若是真的想造反，事先必然要把儿孙给接走，可他没有这么做，这就证明吴三桂不会造反。这么一来，康熙一定缺少防备，甚至会认为吴三桂会主动撤藩。那么吴三桂就可以对清军发动突然袭击，对起义有事半功倍的效果。
由此可见吴应熊的确牺牲很大，他把大儿子吴世璠送回云南，意图很明显，有一个儿子继承大业就够了，他自己选择为了大业而牺牲。
康熙十七年(1678年)，吴三桂在衡州(今衡阳市)登基为皇帝，国号大周，建都衡阳，建元昭武。八月，衡州酷热，吴三桂加之心情不舒，焦虑过重，肝火过盛，便突然得了“中风噎嗝”的病症，随后又添了“下痢”病症，太医百般调治，终不见效。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州皇宫驾崩，时年六十七岁，只做了五个多月的皇帝。
吴三桂将皇位传给孙子吴世璠。可惜吴世璠年纪太小，支撑了三年之后被清军攻破昆明 ，三藩之乱遂告结束。