清道光二十三年(1843年)，洪秀全创立上帝会，派冯云山深入桂平一带传教，秘密组织革命力量。萧朝贵约在1846年加入上帝会，与好友杨秀清最早成为拜上帝会的成员。他们四处到壮、汉、瑶等各族人民中去宣传拜上帝会的教义和好处，积极动员各族众参加拜上帝会。二十八年(1848年)，冯云山被捕入狱囚于桂平县城，会众发生动摇。洪秀全返回广东营救。此时，萧朝贵与杨秀清假托天父、天兄托降，安定众心，坚持斗争。
道光三十年九月(1850年10月)，起义准备已趋成熟。1851年1月11日，两万多名汉、壮、瑶等各族“拜上帝会”会众齐聚金田，在古营盘誓师树起义旗，正号太平天国，史称金田起义。金田起义打响了反封建反侵略的斗争。太平军占据大湟江口，击败清钦差大臣李星沅和提督向荣所率的清军。3月10日，太平军由江口突围入紫荆山。3月12日，太平军越山到达武宣东乡、三里。萧朝贵在协助洪秀全动员、鼓舞和指挥太平军英勇杀敌中，起到了重要的作用。23日，洪秀全在东乡登基，称天王，诏封萧朝贵为右弼又正军师、前军主将。其位仅次于洪秀全、杨秀清两人，肩负着军事指挥的重任。
1851年10月25日，洪秀全下诏褒奖分封，分封东、西、南、北、翼五王和陛赏官爵800余人。萧朝贵被封为西王、八千岁。他甚得洪秀全器重，并将其妹洪宣娇嫁与他为妻。在这里，太平军以东王杨秀清、西王萧朝贵名义在进军途中，发布了《奉天诛妖救世安民檄》、《奉天讨胡檄》、《救天生天养中国人民谕》三篇檄文，号召民众推翻清朝统治，大家“同心戮力，扫荡胡尘”，实现“天下一家，共享太平”的社会。其影响巨大，既分化孤立了敌人，又动员了三江两湖的天地会及广大贫苦农民加入太平军，使队伍迅速发展壮大。
1852年，太平军陷桂林，克兴安，攻全州，北进湖南，萧朝贵统帅前军进入湖南后，“所攻必克”，节节胜利，连克道州、桂阳、安仁、攸县、醴陵、江华、郴州、永明、永兴、茶陵，直抵长沙城下。8月，萧朝贵率部诱敌作战，强攻湖南长沙，连破清军营盘多座;乘胜挺进七、八里，杀死总兵福诚以下清将数十人，清兵2000余人，缴获弹药4000余担，击溃清军在长沙城外的防线。萧朝贵指挥天兵猛攻南门，弹片横飞，火光冲天。12月，萧朝贵亲临前线，在南门外妙高峰执旗督战，指挥炮兵轰击，不幸被敌军炮弹击中胸部，回营后伤势太重，虽经多方医救，仍未能治愈，逝世，年仅32岁。