归顺清廷
17世纪，准噶尔贵族逐步统一卫拉特各部，盘踞天山南北，建立了自己的势力。这一势力与清廷对抗，并多次侵扰南疆和吐鲁番盆地。额敏和卓的祖、父都是吐鲁番地区的伊斯兰教领袖，到额敏和卓这一代迁居鲁克沁。在清军进入吐鲁番之前，额敏和卓曾担任地方行政长官，而家乡鲁克沁的地方事务则由两位兄长掌管。准噶尔部头目噶尔丹的侄儿策妄阿拉布坦继承王位后，大肆扩张，控制喀什、哈密，甚至袭占西藏拉萨。为报复额敏和卓曾拿出粮食支援清军，他出兵攻占鲁克沁，残酷杀害额敏和卓的两位兄长，逼迫当地居民迁往乌什。额敏和卓聚集力量夺回了统治权。康熙五十七年(1718年)到次年(1719年)，额敏和卓当时是皮禅城的伯克。康熙五十九年(1720年)七月清军来到吐鲁番时额敏和卓率300余名部下归顺清王朝。
雍正八年(1730年)，在一次抗击准噶尔军队的进攻时，额敏和卓率领鲁克沁城的维吾尔族群众配合驻守清军，坚守该城40余天，不但击退了2000余名敌军的多次进攻，而且还“杀死贼人200余名，带伤者甚多”。不久，增援军队到达，额敏和卓及维吾尔群众老幼男妇倾城出动迎接，敲锣打鼓，唢呐声声，欢声震地，欢庆取得抗击准葛尔军队的重大胜利。
返回吐鲁番
雍正十一年(1733年)，清政府为了保边安民，避免准葛尔的侵扰，决定额敏和卓率部万余人迁居安西瓜洲垦荒种田。为奖励吐鲁番维吾尔群众的这次迁徒行动清政府特封其首领额敏和卓为“扎萨克辅国公”。
乾隆十九年(1754年)，乾隆帝认为额敏和卓熟悉敌情，勇敢能战，便命其统带瓜洲等地的维吾尔人300余名，远征伊犁，加入讨伐达瓦齐的行动。对于额敏和卓在征讨中的突出表现，清政府十分满意，特发上谕“加封扎萨克辅国公额敏和卓为镇国公”。乾隆二十年(1755年)，额敏和卓率众返回吐鲁番。
乾隆二十一年(1756年)底，因为额敏和卓在平定莽葛里克发动的叛乱中表现突出，被清廷册封为“贝子”。更重要的是平定莽葛里克叛乱后，清政府把原归莽葛里克管属的部分土地和部众划归了额敏和卓管属。
乾隆二十二年(1757年)，额敏和卓派人到喀喇沙尔等处侦察情况，为平定天山南部大小和卓的叛乱做准备。当年十月乾隆帝专门下达谕旨，对额敏和卓的上述行动进行表扬，赏给“大缎四匹”，说：“明岁办理叶尔羌、喀什葛尔时，虽有将军大臣，而回部情形，尔所熟悉，将命尔参赞军务，在前队行走”。后来，乾隆帝在有关谕旨中一再说“额敏和卓因其熟悉回部情况，人亦果毅，已命为参赞大臣，在前队行走，兆惠等务宜优待”;“此次办理回部，朕专交雅尔哈善、额敏和卓二人，应进兵时，即一面具奏，一面起程”。
平乱之功
乾隆二十三年(1758年)，清军出动平定大小和卓叛乱，额敏和卓被命为参赞大臣。这年四月清朝政府对额敏和卓又进行封赏说：“吐鲁番贝勒品级额敏和卓，效力军前，备抒诚悃，朕心喜悦，著加恩实封贝勒，仍以参赞大臣同将军等办理军务。”在攻打叛军据守的库车城时，64岁的额敏和卓身先士卒，冲锋陷阵，为此负伤，得到乾隆帝的赏赐奖励。乾隆二十三年(1758年)底，额敏和卓随兆惠进攻小和卓据守的叶尔羌，由于兵力单薄被围困10天，额敏和卓与兆惠一起英勇杀敌，以少胜多，一直坚持到清军来接应，表现极为突出。为此清朝政府奖赏额敏和卓为“郡王品级”。
乾隆二十四年(1759年)，清军向大小和卓盘踞的喀什葛尔、叶尔羌发动最后进攻，额敏和卓仍以参赞大臣随兆惠一起行动。清军一路势如破竹，很快占领喀什葛尔、叶尔羌两地，并在帕米尔地区消灭判军主力，大小和卓在境外巴达克山被杀，至此平定大小和卓叛乱之战结束。额敏和卓因战功显著，随后被清政府“加恩晋封郡王”，正式由贝勒晋升为郡王。从此，以额敏和卓为始祖的吐鲁番郡王家族正式产生了。
留守南疆
清朝政府平定大小和卓叛乱以后，命额敏和卓留住叶尔羌，管理当地维吾尔人的事务。当时的叶尔羌地区有“二十七城村，计三万户，十余万口”，不仅是天山南部人口最多的地区而且也是南疆地区重要的政治经济中心。额敏和卓在叶尔羌期间，安置流民，兴办水利，开垦荒地，征收赋税，为当地社会的安定和生产的恢复作了大量工作。
乾隆二十九年(1764年)，额敏和卓到北京朝觐，受到乾隆帝的接见，“命乾清门行走”。翌年春，乌什发生武装暴动。额敏和卓听到这一消息后，立刻上奏，赴乌什作战。额敏和卓和两个儿子苏莱曼，茂萨在各地奔走，为平定乌什暴动作了很多工作，得到清政府赏赐奖励，时年70岁。
乾隆三十二年(1767年)，额敏和卓再次奉召到北京朝觐。遂后，乾隆皇帝便把额敏和卓留在北京“御前行走”。这次额敏和卓在北京一住就是五年，经常出席有关国事活动，尽力为清政府办事，作了不少有益于新疆稳定发展的事。
晚年生活
乾隆三十七年(1772年)，为清朝“宣力多年”的额敏和卓被批准返回家乡休养。行至辟开时身患重病。乾隆皇帝闻知后派人慰问，并赏寄物品，劝其“加意调养，速就痊愈”。
乾隆四十二年(1777年)，年老多病的额敏和卓不幸病故，享年83岁。清朝政府得知额敏和卓去世的消息后，派人前往祭奠，并“加恩赏银五百两治丧”，其郡王爵位由儿子苏莱曼承袭。为表彰额敏和卓一生功绩，乾隆帝曾在中南海紫光阁为其挂像，并亲自为之题词说：“吐鲁番族，早年归正，命赞军务，以识回性;知无不言，言无不宜，其心匪石，不可转移”。