毛奇龄四岁识字，由其母口授《大学》，即能琅琅成诵。少时聪颖过人，以诗名扬乡里，十三岁应童子试，名列第一，被视为“神童”。当时主考官陈子龙见他年幼，玩笑说：“黄毛未退，亦来应试?”毛奇龄答道：“鹄飞有待，此振先声。”众人皆惊。明亡，哭于学宫三日。后曾参与南明鲁王军事，鲁王败后，化名王彦，亡命江湖十余年。明亡，清兵南下，他与沈禹锡、蔡仲光、包秉德避兵于县之南乡深山，筑土室读书。毛奇龄生性倔强而恃才傲物，曾谓：“元明以来无学人，学人之绝于斯三百年矣。”评判言词过激，得罪人多，因此仇家罗织罪名，遭几度诬陷。后辗转江淮，遍历河南、湖北、江西等地。赖友人集资向国子监捐得廪监生。康熙十八年(1679年)举博学鸿儒科，授翰林院检讨、国史馆纂修等职，参与纂修《明史》。其间以《古今通韵》1卷进呈，得到赞赏，诏付史馆。康熙二十四年(1685年)任会试同考官。康熙二十六年(1687年)因两膝肿胀，关节僵硬，辞职归隐，居杭州竹竿巷兄长万龄家，专心著述。曾结识汤斌，与阎若璩等多有辨难。从学者甚多，著名的有李塨、邵廷采等。毛奇龄70岁时，自撰墓志铭，提出死后“不冠、不履，不易衣服，不接受吊客”。康熙五十五年(1716年)在家病逝，葬于萧山北干后浦滩。