梅文鼎生于明崇祯六年(1633年)3月16日，因自幼聪颖，儿时便随父并塾师罗王宾仰观天象，遂能了解运旋大意，9岁熟五经，通史事，有“神童”之誉，14岁入县学，15岁补博士弟子员(中秀才)，以后屡应乡试不第。20岁时结婚，接着祖父与父亲相继去世，在既要养儿育女，又要守孝的日子里，梅文鼎就再也没有时间去忙于举业了。
清顺治十七年(1660年)，27岁的梅文鼎从同里倪观湖学习历书《交食通轨》，发现书中立法之故，并为其订讹补缺，撰《历学骈技》2卷，后增至4卷。倪师“叹服”，认为“智过于师”。从此，梅文鼎坚定了研究历算之学的志向。
清康熙元年(1662年 [5] )开始向倪正学习《大统历算交食法》并订正其讹误。
康熙八年至十六年间，梅文鼎与方中通在金陵(南京)四度相晤，交谊深厚，每次都讨论辩难中西数学问题;其后又有多次书信来往。梅文鼎为方中通所撰算书《数度衍》作序;方则为梅著《中西算学通》作序。参与《方程论》讨论，并为之撰序的学者还有潘来、孔兴泰和袁士龙等。
康熙十一年(1672年)，梅文鼎撰成第一部数学著作《方程论》。
康熙十二年(1673年)梅文鼎应施润章之请，撰《宁国府志分野稿》《宣城县志分野稿》各1卷，后又应皖江陈默江太史函请，撰《江南通志分野拟稿》1卷。
康熙二十八年(1689年)，奉明史馆诸公之召，梅文鼎到达北京，广交学者名流，如昆山徐乾学、大兴刘继庄、武进杨道声、鄞县万斯同、太原阎若璩，以及安溪李光地等。梅文鼎关于历算的宏论，使史局为其精确，一时名声大振，于是京城各公，都想见梅先生，有的学生想跟其学习，而书说也逐渐流传宫中。梅文鼎在北京、天津前后有5年时间(1693年南还)，曾撰《明史历志拟稿》3卷。然而由于台官的“畏忌”，他又素性恬淡，始终没有进入“史局”，只是在李光地家和天津等处，设馆授徒和研究学问而已。
康熙二十九年(1690年)，梅文鼎应李光地之邀，将其研习天文历法心得以问答形式撰成一书，取名《历学疑问》。
康熙四十一年(1702年)，康熙帝南巡至德州，抚臣李光地进所刻梅文鼎《历学疑问》3卷，康熙十分赏识，带回宫细阅。次年春，康熙将御笔批阅过的本子发还李光地，说：没有错误，只计算方法还没有准备好。是年梅文鼎再次应李光地之请，携弟弟尔素，儿子以燕、孙子瑴成至保定下榻李光地官署中，一方面教授李氏子弟和青年学者，一方面校订所著《弧三角举要》等书，准备付刻。
康熙四十四年(1705年)农历闰四月，康熙帝于南巡途中，在德州运河舟中3次召见梅文鼎，临行时亲赐“积学参微”四字给以褒奖。越明年，又征召其孙梅珏成入内廷蒙养斋学习历算。梅文鼎70岁时撰《勿庵历算书目》1卷，介绍他所著书的内容梗概和写作缘起。晚年他还在家乡孜孜不倦地整理校订平生所著各书，以备刊印。
康熙六十年(1721年)，梅文鼎卒于家乡宣城，时年89岁。康熙帝特命江宁织造曹为之治丧事，营墓地;墓在柏枧山口外的达村(俗称荷花塘)。