沈德潜早年家贫，从23岁起继承父业，以授徒教馆为生，过了40余年的教馆生涯。尽管处境并不如意，但他并未弃学，在奔波生活之余，勤奋读书，16岁前已通读《左传》、《韩非子》、《尉缭子》等书。他早年师从叶燮学诗，曾自谓深得叶燮诗学大义，所谓“不止得皮、得骨，直已得髓”，其自负可见一斑。
沈德潜热衷于功名，但这样一个满腹才学的读书人，竟然科举屡不中，康熙三十三年(1694)被录为长洲县庠生后，40年间屡试落第。在雍正十二年(1734)应博学鸿词科考试又被朝廷斥贬，他的诗作被禁止流传。四十岁所作《寓中遇母难日》中自表：“真觉光阴如过客，可堪四十竟无闻，中宵孤馆听残雨，远道佳人合暮云。”凄清之意和不甘寂寞的心情溢于言表。从22岁参加乡试起，他总共参加科举考试十七次，最终在乾隆四年(1739)才中进士，时年六十七岁，从此跻身官宦，备享乾隆荣宠，乾隆七年(1742)，授翰林院编修。次年迁左中允。累迁侍读、左庶子、侍讲学士，充日讲起居注官。乾隆十二年(1747)，命在尚书房行走，又擢礼部侍郎。乾隆十三年(1748)，充会试副考官，以原衔食俸。乾隆十六年(1751)，加礼部尚书衔。其间曾为父母乞诰命，乾隆给三代封典，并赐诗，其中有句云：“我爱德潜德，淳风挹古福。”侍郎钱陈群在旁唱和曰：“帝爱沈潜德，我羡归愚归。”赐诗与和诗中巧妙地嵌入沈德潜的名“德潜”、号“归愚”，一时被传为艺林盛事。他70岁时，乾隆皇帝召其讨论历代诗源，他博古通今，对答如流，乾隆大为赏识，称之为江南老名士;并对大臣们说：“我和沈德潜的友谊，是从诗开始的，也以诗终。”后乾隆又为他的《归愚诗文钞》写了序言，并赐“御制诗”几十首与他。在诗中将他比作李(白)、杜(甫)、高(启)、王(士祯)。沈德潜77岁辞官归里，屋居木渎山塘街，著书作述，并任苏州紫阳书院主讲，以诗文启迪后生，颇得赞誉。后获特许，在苏州建生祠，祠址在沧浪亭北的可园西侧。乾隆三十四年(1769)，沈德潜去世，终年97岁。追封太子太师，赐谥文悫，入贤良祠祭祀。乾隆还为其写了挽诗，以钱(陈群)沈二人并称“东南二老”，极一时之荣。
乾隆四十三年(1778)，江苏东台县发生徐述夔诗案。已故举人徐述夔所著《一柱楼集》诗词被认为悖逆朝廷，引起一场文字狱，沈德潜因生前在书中为徐写传而受株连。乾隆大怒之下，亲笔降旨追夺沈德潜阶衔、罢祠、削封、仆碑，沈氏所有荣华顷刻之间化为泡影。