尚之信生于崇德元年(1636年)，19岁奉父命，入侍顺治帝之侧，深得顺治帝赏识，封为“俺答公”(俺答在满语中即为朋友的意思，是皇帝的朋友)，直到康熙十年(1671年)，尚可喜以年老多病，奏请康熙帝批准尚之信回广东管理王事。他酗酒恶习未除，常凌虐藩下人员，尚可喜很厌恶他。
尚可喜的心腹谋士金光曾进言废尚之信立次子尚之孝为嗣。尚可喜也怕他拥兵权重，招惹灾祸。他听从了金光的建议，决定把王爵传给尚之孝，并在康熙十三年(1674年)四月向朝廷奏言。
尚可喜任贤不任长，把王位让给了尚之孝，引起了尚之信的极大愤懑，招致兄弟之间矛盾尖锐，家庭不和，产生了严重后果。尚之孝知道其兄之信不满后，竟不敢承袭王爵，要求辞掉。
举兵谋叛
康熙十二年(1673年)底，平西王吴三桂发动叛乱，尚可喜忠于清王朝，坚守广东。后刘进忠引台湾郑经入潮州，高州总兵祖泽清引孙延龄部将马雄至高州，雷州、廉州相继失守，粤东十郡，竟失其四。尚可喜东西受敌，力不能支，并且病情加重。在这种情况下，吴三桂对尚可喜加紧了进攻，一面施加军事压力，目的是继续逼迫尚可喜投降;一面则利用尚氏家族中父子、兄弟之间的矛盾，派人游说尚之信，千方百计收买他，诱使其投降。吴三桂答应事成后，封尚之信为王，世守广东。
康熙十五年(1676年)二月二十一日，尚之信发动兵变，炮击清兵大营，派兵封锁尚可喜的府第，接管了平南王的权利。并接受了吴三桂“招讨大将军”之伪号。病中的尚可喜闻讯，气急，挣扎着起来，投缳自尽，被左右人发现，急救过来，自此，病情日益加重。尚之信叛乱后，两广总督金光祖、巡抚佟养钜、陈洪明也听他的号令，跟着降吴。尚之信派人逮捕了金光，将其处死，报了私仇。不久，尚可喜忧愤而死。
拥粤自重
尚之信叛清后，因吴三桂索重金助饷，又派将占领冲要，因此心生悔意。又见甘肃王辅臣、浙江耿精忠先后降清，遂于康熙十五年(1676年)十二月初九，遣使赴江西至和硕简亲王喇布军前乞降。康熙帝赦免了他罪过，令他将功赎罪。
康熙十六年(1677年)五月，尚之信暗地怂恿董重民所部兵鼓噪索饷，乘间擒董，率部反正。又击败谢厥扶，谢厥扶撤入海中。尚之信还遣其弟副都统尚之瑛等赴韶州迎接镇南将军莽依图所率清军。康熙帝为全力与吴三桂战，命尚之信袭平南亲王爵，其藩下总兵王国栋等官复原职。然而，尚之信坚持拥粤自重，坐观战势。六月，康熙帝谕尚之信配合大军，率部进剿湖南，尚之信以潮州总兵刘进忠尚未投诚为由，抗命不从。
七月初，吴三桂军数万攻占湖南永兴、郴州、宜章，窥犯广东乐昌、韶州。康熙帝再次催促尚之信速赴韶州，协剿湖南叛军。尚之信仍未从命。七月初五日，吴军围攻韶州，康熙连续两次令尚之信援韶州，尚之信均以台湾刘国轩占据惠州，直薄省城，及潮州人心未定等为由，不听命。八月，尚之信请求朝廷调走尚之孝，以利更牢固地独掌藩权。
同年秋天，吴三桂部将吴世琮据广西，巡抚傅弘烈率师进讨，收复梧州、浔州，窥取桂林。尚之信令总兵尚从志率3000人从战。康熙帝命尚之信自韶州进取湖南宜章、郴州、永州，但尚之信虚与委蛇，并不前往。当将军莽依图攻韶州，击败吴将马宝、胡国柱之后，康熙帝命尚之信移师梧州，又不前往。
康熙十七年(1678年)初，吴三桂重新加强对广西的攻势，莽依图深入广西，处境困难，康熙帝命尚之信策应。尚以高、雷、廉三郡初定为由，未从。康熙帝遂令其发兵接应莽依图，尚之信方遣总兵王国栋率兵赴宜章。三月，康熙帝斥令尚之信精选藩下兵万人，参加广西会战;并命他为广西军务支付饷银20万两。尚之信迁延不动，直至四月十一日，才率部由肇庆启行，于电白击败叛将祖泽清，收复高州等地。八月，吴三桂病死，其孙吴世璠即位，战局突变。尚之信主动奏请进军广西，被授予奋武大将军。
赐其自尽
康熙十八年(1679年)二月，尚之信率所部从封川进入广西。追叛军至横州。尚之信自言病作，将所部交总兵时应运，自还广州。时应运奉旨率部配合莽依图进攻桂林，镇守南宁。当时吴世璠叛军至武宣，尚之信为保存实力，以防海寇为由，上疏请求还师。康熙帝下谕尚之信进攻武宣。
康熙十九年(1680年)，吴世璠败局已定，清廷得以解决尚之信。三月初六日，尚之信护卫张永祥、张士选秘密赴京，揭发其谋叛罪。康熙帝速派刑部侍郎宜昌阿等赴粤调查。八月二十八日，于武宣逮捕尚之信。闰八月，尚之信被赐死。