天启帝即位后令东林党人主掌内阁、都察院及六部，东林党势力较大，公正盈朝。杨涟、左光斗、赵南星、高攀龙等许多正直之士在朝中担任重要职务，方从哲等奸臣已逐渐被排挤出去，吏制稍显清明。由于杨涟等人在帮助天启帝即位时尽心尽力，因此，天启帝对这些东林党人也是非常信任，言听计从。
在东林党人的辅佐下，朱由校在位初期他迅速提拔孙承宗、袁可立、袁崇焕等人防边。天启二年(1622)下诏为张居正平反，录方孝孺遗嗣，优恤元勋，给予祭葬及谥号。在澳门问题上态度强硬，还与荷兰殖民者两次在澎湖交战，并且获胜。且有罢矿监，安抚辽东的之举。但是谁知不久之后就出了事。
这时的后宫之中，两颗毒瘤正在悄悄的生长。这两个毒瘤就是魏忠贤与客氏。魏忠贤原为一市井无赖，大字不识，却善于钻营，很快攀上了大太监王安的关系，并结识了当时还是皇太孙的天启帝。天启帝继位后，他的地位自然直线上升，升任司礼秉笔太监。客氏是天启帝皇帝的奶妈，其奸诈而贪权，客魏两人很快结成了同盟，成为了后宫不可一世的力量。王安等太监在后宫逐渐被排挤，客魏的权力覆盖了整个后宫。但魏忠贤并不满足，决心成为权倾朝野，名副其实的大太监。
一方面，魏忠贤引诱天启帝玩乐，使天启帝整日沉浸在木工活之中。另一方面，魏忠贤与朝堂上的一些文臣如崔呈秀之流相勾结，排挤东林党人，逐渐掌握了内阁和六部。魏忠贤常常趁天启帝在专心制作木器时启奏，这时天启帝总是厌烦地说：“朕知道了，你去照章办理就是了。”魏忠贤据此滥行赐赏，大施刑罚，造成空前的宦官专政。天启五、六年间，屡兴大狱，诬杀东林党人杨涟、左光斗、魏大中等，并毁天下东林书院。凡正直的大臣，都被以东林党的罪名惨遭横祸，东林党人被贬、被杀不计其数，其中最著名的当属杨涟、左光斗为首的东林六君子。天启六年，天启帝还命顾秉谦等人修《三朝要典》，为魏忠贤等歌功颂德。
明史评价他：明自世宗而后，纲纪日以陵夷，神宗末年，废坏极矣。虽有刚明英武之君，已难复振。而重以帝之庸懦，妇寺窃柄，滥赏淫刑，忠良惨祸，亿兆离心，虽欲不亡，何可得哉。