先世原居苏州，后落户于泰州安丰场，以烧盐为生，始祖名王伯寿。王艮生于明宪宗成化十九年(1483)，为“灶丁”(烧盐的苦力)阶级，世代为灶户，“七岁受书乡塾，贫不能竟学”，十一岁时家贫辍学，随父兄淋盐。十九岁时随父王守庵经商至山东，在山东拜谒孔庙时，得到很大启发，认为“夫子亦人也，我亦人也，圣人者可学而至也”。于是日诵《孝经》、《论语》、《大学》，置书于袖中，逢人质难，久而信口谈解，如或启之”，在十多年的自学中，一方面不耻下问，一方面“不泥传注”，强调个人心得。因善经营，“自是家道日裕”，成为富户。
38岁时远赴江西往游王阳明之门，下拜执弟子礼。王阳明一开始觉得他个性高傲，因此把他的名字改成带有静止意思的“艮”字;王艮经常与师争论，“时时不满师说”，坚持自己的观点，既“反复推难、曲尽端委”，又“不拘泥传注”、“因循师说”，于是自创“淮南格物说”。他主张：“即事是学，即事是道。人有困于贫而冻馁其身者，则亦失其本非学也。”强调身为天下国家的根本，以“安身立本”作为封建伦理道德的出发点。有一次坐“招摇车”(蒲轮)招摇过市，遭阳明指责。嘉靖二年(1523)，北上入京，沿途讲学，受到各方重视而轰动一时，王阳明闻讯大为震怒，欲设法召他回来“痛加制裁”，但已鞭长莫及，他的学术思想已流传四方。嘉靖五年(1526)，王艮应泰州知府王瑶湖之聘，主讲于安定书院，宣传“百姓日用即道”的观点，求学者纷至沓来，这为泰州学派的创立准备了条件。王艮的门徒以平民百姓居多，“入山林求会隐逸，过市井启发愚蒙，沿途聚讲，直抵京师”，但亦不乏著名学者如徐樾、颜钧、王栋、王襞、罗汝芳、何心隐等人，子弟至五传共有487人，罗汝芳为集大成者。黄宗羲称此一派竟能“赤手以搏龙蛇”。泰州学派提出“百姓日用即道”的观点，强调“知之为知之，不知为不知，是天德良知也”。王艮在讲学别出心裁，按《礼经》制着深衣、戴五常冠，“行则规园方矩，坐则焚香默识”，他一生布衣，拒绝入仕，并直指统治者：“使仆父子安乐于治下，仍与二三子讲明此学，所谓师道立，则善人多，善人多，则朝廷正，而天下治矣”，故被斥为“异端”。
嘉靖十八年(1539)，57岁的王艮已病魔缠身。次年冬，病重弥留之际，他对儿子王襞说：“汝知学，吾复何忧!”他希望泰州学派能延续下去。逝世后，四方送葬者有数百人之多。
王艮的一生对泰州学派作出很大贡献。他的学生大多为下层群众，计有农夫、樵夫、陶匠、盐丁等487人。王艮不信“生而知之”的唯心主义天才论，而强调后天学习的重要性。这是他自学成才的切身体会。由于他非经院出身，一生文词著述很少，着重口传心授，使“愚夫愚妇”明白易懂，这成了泰州学派的特色之一。王艮的著作，后人辑为《王心斋先生遗集》。