正德八年(1513年)六月初四，殷正茂出生于南直隶徽州府歙县上里。据《新安名族志》记载，歙县殷氏的始迁祖是南宋末年的殷恂，初居于麒麟(《新安名族志》作“琪琳”，位于今江苏丹阳一带)，上有两兄长：殷性、殷恒。据殷正茂在《皖桐殷氏宗谱·上里殷氏里居考》中自述：“细三公(谓殷恂)因时兵乱，以润冲繁不可居，欲挽二兄远避不克，乃遂独往新安，复依戚好周镇抚(维)而居，寻奠基上里，是为上里分。”德佑元年(1275年)，殷恂以部校的身份领兵随贾似道从临安出发前往芜湖御敌，大败。殷恂循原路退至歙县，遂定居于县城南门。其后几代在地方上名望颇隆。但到了十世孙殷正茂时，殷氏家族已颇为寥落了。殷正茂少时聪颖，由祖母胡氏养育成人。据《麒麟殷氏家乘·石汀公行略》记述：殷正茂幼年好学，并且极为孝顺，他将二叔视作自己父亲一样孝养，受到众人的赞扬。其父殷鐄，早岁迫于生计，经商于淮扬、吴越间，并没有获得多少收益。他常写信给殷正茂，叮嘱他刻苦读书，并告诫他：“殷家向来敦崇诗礼，你要秉承先人之训，不可堕落。何况想立身行己、显亲扬名，舍弃诗书是无法实现的!”每次回家，必然监督孩子学习。有空就对殷正茂说：“殷氏世敦诗礼，尔小子其奋于儒，无陨前闻!”嘉靖甲午岁(1534年)，殷正茂补邑学弟子员，父亲殷鐄闻讯后，即从淮扬返乡了，从此不再客游经商。对殷正茂说：“衿佩之外，予不遑他，望汝惟无玷足矣!”(见明·金达《勅封兵科左给事中东厓公行状》)
嘉靖二十六年(1547年)，已经三十五岁的殷正茂，苦读群经多年，终于高中进士，这给业已衰落许久的殷氏家族带来了新的希望。据《嘉靖二十六年进士登科录》记载：“殷正茂，贯直隶徽州府歙县，民籍，国子生。治《春秋》。字养实，行二，年三十五，六月初四日生。曾祖文清，祖頫，父鐄，母吴氏，继母程氏。重庆下。弟正芳、正华、正莳、正莅。娶庄氏。应天府乡试第三十五名，会试第一百三十名。”由于名次靠前，不久由行人之职升为兵科给事中。任内公正无私，多次指出官府中的不法行为，并报奏朝廷，使许多官府中不法之人胆寒。公正办理案件，使许多受冤之人得到清白。嘉靖三十三年(1554年)，殷正茂弹劾罢免南京刑部侍郎沈应龙。按品级，给事中只不过是从七品的小官，但由于有“言官”和侍从之臣的特殊身份，负有钞发章疏、稽查违误之责，可以对高级官员进行监督弹劾，地位实际上比较显赫。殷正茂以不畏权贵、正直敢言的形象在朝廷中头角初露，引起内阁的注意。当时，京营多虚冒之事。提督平江伯陈圭与严嵩家连姻，时人对其不敢过问。殷正茂巡视京营，弹劾了陈圭诸多不法之事，严嵩父子及诸勋贵皆衔之。明世宗事斋醮，殷正茂率同官劝谏，忤怒了皇帝，将被处以廷杖，阙下会赦得免。不久被外放为广西按察司副使，历任广西、云南、湖广兵备副使，再迁江西按察使。隆庆初年(1567年)，广西古田僮族(即壮族)韦银豹、黄朝猛反抗明廷。韦银豹的父亲韦朝威，自弘治年间在三厄打败明军，杀死副总兵马俊、参议马铉;正德年间曾参与攻陷洛容。嘉靖年间，韦银豹和黄朝猛劫杀参政黎民衷，提督侍郎吴桂芳派遣典史廖元招降他们。升任廖元为主簿以防守，而韦银豹数次反降。隆庆三年(1569年)冬，朝廷商议决定征剿韦银豹等人，升任殷正茂为右佥都御史，巡抚广西。据《粤西丛载·殷正茂》引《国朝典汇》记载：“隆庆三年十一月，以江西按察使殷正茂为佥都御史，巡抚广西。先是广西以总督兼巡抚，后以广东未宁，而广西古田之变寻起，势不能专制，于是议者皆言，宜设专官督理军饷。兵部以为请。诏吏部举堪任者，以正茂为之。”殷正茂与提督李迁调土、汉兵十四万，命总兵俞大猷为将，先夺牛河、三厄等险要之地，诸军连克东山凤凰寨，直逼潮水。廖元引诱僮族人斩杀黄朝猛。韦银豹走投无路，命其同党斩了一个貌似他的人头献给明军。明军“征剿”捷还，殷正茂升任兵部右侍郎，巡抚如故。改古田为永宁州，设置副使、参将镇守。不久，佥事金柱捕获韦银豹，殷正茂因自请罪而未被追究。
隆庆四年(1570年) ，南京湖广道御史陈堂提议“今督臣殷正茂才望可倚重，皇上以任度者(这里是援引唐代裴度平淮西之事)任正茂，则正茂必能以度之讨淮西者自任，贼不足平矣。”虽一些大臣表示反对，但内阁重臣张居正也认为只有殷正茂才能稳定广东局势，乃力排众议，主张任他为两广总督。这样，隆庆五年(1571年)九月，古田瑶人作乱，内阁首辅高拱任用殷正茂代替李迁提督两广军务，并说殷正茂虽然贪财，但可以成事(按，明人对殷正茂的评价呈现两极化现象。一些人坚定赞许他清廉正直，另一些人则抨击他钻刺贪虐，各执一词，未知孰是。由于殷正茂深受张居正器重，随着万历亲政后对张居正的否定，张居正生前举荐之人多遭罢斥，恶语中伤时亦有之。故其真实情况尚有待进一步考证)。殷正茂以广西巡抚身份代行提督两广军务，开始了他与倭寇周旋厮杀的人生历程。殷正茂到任不到一个月，倭寇就进犯广东的高、雷等州。原先，倭寇较少涉足这一带，明朝官军在此设防也不严密。殷正茂接到报告后，立即督军追击。有人认为倭奴凶狡，人多势众，应和往年一样调土兵围剿。殷正茂说：“势已燃眉，远需何济?况兵贵先声，必须大将亲行。今宜移缓就急，重申赏罚，破之无难。”他建议守巡官划地分守，并迁徙濒海谪戍之民于云南、四川、湖广等内地，以绝倭寇向导。于是檄总兵官张元勋率军赴援，檄佥事李材、许孚远，参政江一麟，副使陈奎、吴一介，参议周鸣埙，分头督集所在官兵，随军作战。殷正茂亲临一线，激发了官军的斗志，不久，就攻克倭巢，俘虏和斩杀1075人，首战告捷。好景不长，隆庆六年(1572年)二月，倭寇分道进犯石城县，杀千户黄隆，又攻陷神电卫城。吴川、阳江、高州、海丰等地也遭到侵扰。作为一省的军事主官，殷正茂深感履职不力，一边上书汇报敌情，一边自我弹劾待罪。幸好兵部以他履新不久未予深究，皇帝也宽慰并勉励道：“殷正茂素有才略，兹初任事，其督率将领司道等官，悉力驱剿，务期荡灭。”甚至特别提出：“其地方机宜，悉听破格整理，敢有梗挠者，奏闻重治。”皇帝的宽容对殷正茂是莫大的鼓励。他迅速整顿军队，重申纪律，四处追剿。闰二月，官军在新宁、高州、雷州，将进犯的倭寇分别击溃，共斩获200余人。五月，倭寇再犯广东广海、新宁、惠来，攻陷电白、锦囊等城，又转入高、雷、廉、琼等州境，所过之处，焚劫杀掳，百姓的生命、财产损失惨重。殷正茂一方面紧急调兵遣将，分头堵剿;另一方面上奏请求从严处分失职的地方军政官员，拢聚人心。电白知县蒋晓、锦囊所千户侯安邦因弃城逃遁，朝廷下命逮捕审讯。此役，官军先后也有不少斩获。再次稳定了广东沿海的形势。
殷正茂在广东御寇的同时，还对当地民众反抗朝廷的活动进行了有力的镇压。隆庆六年(1572年)，肇庆恩平十三村的陈金莺，邻邑苔村三巢的罗织清，藤洞九径十寨的黄飞莺，各自发动起义，互通声气。一时地方因之不靖。同时，蓝一清、赖元爵领导畲人又在山险木深的惠州、潮州一带起义，连地八百里，起义军数万。殷正茂忠实地贯彻张居正“今当申严将令，调益生兵，大事芟除，见贼即杀，勿复问其向背”的指示，调整战略，先镇压了三巢、十寨、十三村的起义，再率兵四万进剿蓝一清等。历时三个月苦战，耗饷5.6万多，破据点700余所，俘斩12286名，蓝一清等为首十余人被捕斩于市。(以上俱见《粤大记·山箐聚啸》)殷正茂主持的这些镇压行动，虽然对手不是倭寇，但既能直接稳定明王朝在广东的统治，也便于官军集中军事力量防御倭寇的侵扰。一再保举殷正茂的内阁首辅张居正得知他在广东的这一系列战果后，专门写信给他，鼓励地说：“大功克就，岭表辑宁，朝士大夫始服公之雄略，而信仆知人之明。”不久，殷正茂以功累加兵部尚书兼右副都御史。万历二年(1574年)冬，倭寇进犯双鱼所。这是一处临海孤城，难以救援。守御的官兵因近两年未受倭寇侵扰，守备松弛，倭寇骤然攻至城下，慌乱一团，失去坚守信心，城池被倭寇攻破。殷正茂得报，大为震怒，下令处分总兵等官员，命其戴罪立功，又紧急调集援兵，分路会剿。殷正茂预计：倭寇海上无船接应，官军会攻双鱼，倭寇势必向内陆逃窜，而儒峒是其必经之地，在此设下埋伏，定可以逸待劳，大获全胜。乃令总兵官张元勋依计而行，倭寇果然中计。此役官军擒杀倭寇812人，解救被掳民众61人，缴获武器、马匹无数。不久，殷正茂又亲率官军在电白剿倭1000余人，有效地维护了两广的安定局面。万历三年(1575年)，殷正茂改授南京户部尚书，以凌云翼接替殷正茂的原职。次年改任北京户部尚书。 从此告别了在一线抗倭的生涯。升户部尚书后，殷正茂力劝万历皇帝大婚不应浪费，节省了四百八十万钱，用以救济灾民。万历六年(1578年)，殷正茂辞官回乡。万历九年(1581年)，朝廷再度起用殷正茂为南京刑部尚书。
张居正去世后第二年(1583年)，御史张应诏弹劾殷正茂、陈瑞二人，称刑部尚书殷正茂曾以二座金盘种植珊瑚贿赂张居正，又用金珠、翡翠、象牙馈送冯保及张居正家人游七。殷正茂上疏自辨，请告，许之。万历二十年十二月十五日(1593年1月17日)，殷正茂去世。据《麒麟殷氏家乘·石汀公行略》记述：殷正茂逝世前几天，坐在书房门前，抬头望见大星坠落东南方，光亮非常，隆隆作响。过了七天便去世了。时年八十岁。