方国珍身材高大，面色黝黑，体白如瓠，力赛奔马。世代以行船海上贩盐为业，兄弟五人，以此为生。元朝末年，统治者对百姓的压迫和管制十分恶劣。加上当时灾害多，民不聊生。陶宗仪辑有浙东民谣曰：“天高皇帝远，民少相公多;一日三遍打，不反待如何”;台州也有“洋屿青，出海精”的谣谚，“洋屿”，就是洋屿山;“海精”指方国珍。
元至正八年(1348年)，有一个名叫蔡乱头的人，在海上打劫财物，官府派兵追捕他。方国珍的仇家便告发他通寇，方国珍杀死仇家，与其兄方国璋、其弟方国瑛、方国珉逃亡海上，聚集数千人，抢劫过往船只，阻塞海路。行省参政朵儿只班率军征讨，兵败，被方国珍所捉。方国珍迫使其请命于元朝，授他为定海尉，不久起义，进攻温州。方国珍首义反元，比刘福通、徐寿辉等起义早两三年，比郭子兴(后来朱元璋加入)起义早四年。